细菌感染治疗热点

【概述】

当机体一个或多个脏器或系统出现感染、导致一个或多个脏器功能不全或衰竭、危及患者生命,此为重症感染。美国每年发生2百万例以上的院内感染,其中耐药菌占50%~ 60%,ICU内感染患者占30%~40%,ICU院内感染率为20%~30%。我国2008年CHINET公布的资料显示:大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌和不动杆菌分列革兰阴性菌感染的前四位,这四类菌占临床革兰阴性菌感染总数的72.6%,其中大肠埃希菌ESBL阳性检出率为28.5%~ 63%,克雷伯菌为25.2%~64.6%。我国临床常见的革兰阳性菌感染为金黄色葡萄球菌、肠球菌和血浆凝固酶阴性葡萄球菌,它们占革兰阳性菌感染总数的82.7%,其中金黄色葡萄球菌耐药菌株检出率为14.8%~77.5%,凝固酶阴性葡萄球菌耐药菌株检出率为60.4%~92.4%。目前,耐药菌特别是多重耐药菌和泛耐药菌是感染治疗的难点与热点。

【细菌耐药机制】

1.常见的细菌耐药机制 耐药机制存在于各种病原微生物中,已引起广泛关注。目前认为,细菌耐药机制与下列因素有关。

◆细菌细胞壁、细胞膜结构改变。

◆抗生素结合靶位缺失。

◆细菌主动外排抗生素。有些抗菌药物(常见的如四环素类及喹诺酮类)能诱导细菌的主动外运,抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度,造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。

◆细菌产酶。

◆荚膜形成。在上述耐药机制中,细菌产酶是目前最主要的耐药机制,占耐药机制的80%~90%。

2.常见的细菌产酶 细菌可产生各种酶分解抗生素,常见的主要有以下几种。

◆β内酰胺酶:β-内酰胺酶具有突变性,大量使用抗生素形成选择性压力而筛选出,从自发诱导型突变成持续高产型。目前已发现200多种,分为A、B、C、D四组。它可使β-内酰胺类抗生素的β内酰胺环断裂,导致该类抗生素失效,β-内酰胺酶由染色体介导也可由质粒介导。葡萄球菌属和革兰阴性菌均可产生β内酰胺酶。

◆超广谱β内酰胺酶(ESBL):它由普通b-内酰胺酶TEM-1, TEM-2,SHV-1位点发生突变而形成,能灭活头孢菌素等b-内酰胺类抗生素,ESBL由质粒介导。常见产ESBL细菌包括克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌和沙雷菌属等。

◆AmpC酶:AmpC酶也是随着抗生素的广泛使用而出现,

产Amp C酶细菌目前也已成为医院感染的重要病原菌之一。AmpC酶常见于弗劳地枸橼酸菌、克雷伯菌和沙雷菌属,能水解除四代头孢菌素外的其他头孢菌素。它主要由染色体介导,少数为质粒介导。

◆产超级广谱β-内酰胺酶(SSBL):当产ESBL细菌同时携带有质粒介导的AmpC酶时称为产超级广谱β-内酰胺酶(SSBL)细菌。可见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。对目前几乎所有的抗生素均耐药,仅对碳青霉烯类抗生素部分敏感。

◆氨基糖苷钝化酶:分解第一代氨基糖苷类抗生素。

◆氯霉素乙酰转移酶:分解氯霉素等抗生素。

◆红霉素酯化酶:分解红霉素等抗生素。

在上述几类酶中,以β内酰胺酶和ESBL最为常见,它可分解大部分β内酰胺类抗生素,给临床治疗带来一定的困难。

3.多重耐药菌(MDR)与泛耐药菌(PDR) 近年来,临床上出现部分细菌,对常用的抗生素均表出现耐药。细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、单环类、其他类(如四环素、氯霉素、利福平)等在内的7类抗生素中的至少5类耐药,称为多重耐药菌(multiple drug resistant,MDR)。泛耐药菌(pan drug resistant,PDR)指细菌除对多黏菌素、舒巴坦可能敏感外,对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药。PDR是MDR中的特殊类型,常见于鲍曼不动杆菌。多重耐药菌(MDR)的耐药机制包括细菌产酶、膜通道蛋白缺失和外排泵过度表达等方面。目前多重耐药菌和泛耐药菌有蔓延的趋势,给临床治疗造成很大困难。

4.革兰阳性菌耐药特点 目前临床革兰阳性菌感染主要见于金黄色葡萄球菌和肠球菌。金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制主要表现在产β-内酰胺酶以及青霉素结合蛋白(PBP2a)突变。全世界每年约有10万人发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染,其中社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)增长明显,死亡率高。CA-MRSA毒力强,比院内获得性MRSA繁殖快,可产生葡萄球菌肠毒素B和葡萄球菌肠毒素C,易导致患者出现中毒性休克综合征。国内目前尚未报道对万古霉素和去甲万古霉素耐药的葡萄球菌,而国外已分离到对万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)以及耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。肠球菌感染常见于粪肠球菌和屎肠球菌感染,耐万古霉素肠球菌(VRE)主要见于屎肠球菌。

【重症感染的治疗原则】

重症感染耐药菌治疗原则,见图4-1。

图4-1　重症感染耐药菌治疗原则

1.重症感染经验治疗的基本原则 包括全面覆盖可能的致病菌、全面获取培养和药敏结果。同时应隔离定殖或感染的患者,并对医院高危病区进行细菌流行分布监测。用药过程中注意药物的毒性作用、不良反应,防治真菌感染等并发症的发生。

2.耐药革兰阴性菌的治疗原则 对于产ESBL菌应首选碳青霉烯类抗生素,必要时可联合氨基糖苷类抗生素。头霉烯类联合氨基糖苷类抗生素对产ESBL菌亦有较好的临床疗效。对于产AmpC酶菌除碳青霉烯类抗生素外,四代头孢菌素也可作为首选药物之一。对于产SSBL菌目前只能选用碳青霉烯类抗生素。上述药物均属时间依赖抗生素,治疗过程中应注意给药时间间隔,缩短给药时间间隔有利于提高血药浓度,往往可取得较好的临床疗效。

3.耐药革兰阳性菌的治疗原则 目前万古霉素和去甲万古霉素对MRSA仍具强大抗菌作用,对青霉素不敏感肺炎链球菌亦具有高度抗菌活性。对其他链球菌属细菌,包括大环内酯类耐药者亦仍对上述两药呈现敏感。万古霉素和去甲万古霉素作为治疗革兰阳性菌感染的首选药物之一,已广泛应用于临床。替考拉宁对金黄色葡萄球菌(甲氧西林耐药及敏感者)、肠球菌(万古霉素耐药及敏感者)、肺炎链球菌(青霉素耐药及敏感者)等链球菌属细菌的抗菌活性与万古霉素大致相仿,肝肾功能损害小、毒性作用及不良反应轻是其特点,但对部分凝固酶阴性葡萄球菌的作用不如万古霉素。利奈唑胺作用机制为抑制细菌蛋白质合成,抗菌作用与万古霉素大致相仿,但对肠球菌的作用明显优于万古霉素。该药对类杆菌属、难辨梭菌、消化链球菌等厌氧菌亦具抗菌活性。其他用于治疗革兰阳性菌感染的药物还有曲伐沙星、莫昔沙星、加替沙星、夫西地酸等。

【多重耐药菌治疗原则】

多重耐药菌感染的治疗应首选多黏菌素E或多黏菌素B。其次可选用头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素和左氧氟沙星。头孢哌酮/舒巴坦在治疗多重耐药菌感染过程中应尽量缩短给药时间间隔以维持体内有效血药浓度从而达到杀灭细菌的目的。

(郭昌星 王 玺)