毛细血管渗漏综合征救治难点

【概述】

毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS)是指各种原因引起毛细血管内皮细胞损伤,血管通透性增加,导致毛细血管血肿,大量血浆蛋白渗透到组织间隙,从而出现低蛋白血症、低血容量休克、急性肾缺血等临床表现的一组综合征。CLS病理生理基础是肺泡水肿、气体交换受限,组织缺氧,进而加重毛细血管损伤,从局部的炎症改变发展到难以控制的全身病变,最终可能导致多器官功能障碍综合征(MODS),多见于创伤、休克、感染、脓毒症、重症胰腺炎、分娩、过敏和心肺复苏后等,其临床表现为低血压、低氧血症、低灌注、低蛋白、低血容量、少尿或无尿、全身水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和MODS等,常是疾病最凶险、最严重、最复杂的表现。

【病理机制】

CLS系因感染、创伤等突发因素致使炎性介质释放,导致毛细血管内皮损伤,大量蛋白质和液体从血管内迅速渗漏到组织间隙,从而使有效循环血量下降,导致休克。以全身皮肤黏膜水肿、胸腔积液、血压及中心静脉压下降、尿量减少、肺不同程度的渗出、低氧血症、内环境紊乱为特征。CLS病理基础是毛细血管渗漏,血浆蛋白及胶体液漏到血管外间隙,组织水肿,各器官发生间质性水肿,尤其肺、脑和腹腔渗漏时,病情急转直下。同时继发性醛固酮分泌增加,加重保钠潴水和少尿等。此外,内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞,使血管通透性增高。血管内白蛋白渗漏到组织间隙,引起组织间隙胶体渗透浓度升高,血管内水分迅速进入组织间隙而引起水肿(图4-2)。

图4-2　CLS的病理机制与正常情况对照

【临床治疗共识】

目前尚无特效治疗办法,主要采取排除病因、阻断病理环节、加强生命体征支持等办法。目前有效措施为提高心脏充盈压,改善低氧血症,减轻毛细血管渗漏程度。急性期可用白蛋白或新鲜血浆,有效提高了胶渗压,保证了有效循环量。在机械通气中增加PEEP呼吸,提高吸入氧浓度,延长吸气时间,均可有效改善供氧。晶体液的半衰期短,输入后,大部分从血管内渗出到血管外组织间隙,所以单靠晶体液输入来维持有效循环血容量所需的量大。此外,晶体液还有导致全身水肿(包括肺水肿、脑水肿)及组织灌注不足、组织缺氧、电解质和酸碱平衡紊乱(如输入生理盐水致高钠血症和高氯性酸中毒,输入林格液致低钠血症和碱中毒)的缺点。胶体液中含有分子量较大的物质,输入后能维持或增加血浆胶体渗透压,在血管内停留时间较长,补充血管内容量的效果好,其半衰期主要取决于平均分子量和水解程度(如羟乙基淀粉类)。

1.晶体液 晶体液分布容积大,输入后可迅速进入细胞外液,既补充血容量也补充组织间质容量的缺失。同时,还具有价格低廉、降低血黏度、防止弥散性血管内凝血(DIC)和肾功能不全等优点。但缺点是晶体液的半衰期短,往往需要补充失液量的4~6倍且重复使用才能维持血容量。大量的晶体液可稀释血浆白蛋白,降低血浆胶体渗透压,输入后会很快扩散至组织间隙,导致组织水肿加重,氧的弥散距离增大,进一步加重组织缺氧。CLS的渗漏期,毛细血管通透性明显增大,晶体液更容易渗漏到组织间隙,血容量难以维持,因此一般不作为首选。

2.胶体液 天然胶体液包括全血、红细胞悬液、新鲜冷冻血浆、白蛋白。白蛋白的分子质量为66×103 Da,占血浆胶体渗透浓度的80%左右。CLS时白蛋白也能渗漏到组织间隙,使组织间隙胶体渗透浓度增高,导致更多的水分积聚在组织间隙,维持血容量的效果欠佳,因此CLS扩容时许多学者不主张用白蛋白。新鲜冷冻血浆主要用于纠正凝血功能障碍,不应作为常规扩容剂使用。另外。天然胶体液来源有限,存在传播疾病和引起免疫性疾病的风险,限制了应用范围。人工胶体包括明胶制剂、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。右旋糖酐和明胶制剂在体内的半衰期相对较短,扩容作用较弱,且有一定的不良反应,目前临床上较少应用。羟乙基淀粉是一类带有羟乙基集团的支链淀粉,通常其分子量越大,扩容效果越好;羟乙基化程度越高,消除半衰期越长,安全性越差,故临床上常使用中分子羟乙基淀粉溶液。目前常用的有贺斯(相对分子质量为200×103 Da)和万汶(相对分子质量为130×103 Da),在CLS时也不易渗漏到组织间隙,扩容效果良好且维持时间长。另外,新一代羟乙基淀粉在器官灌注、组织氧供、炎性反应、内皮细胞活性及毛细血管渗漏等方面都具有正性作用,加之其来源丰富,价格低廉,故将其作为CLS液体治疗已为大多数学者接受。国外动物实验设计和临床应用白蛋白剂量小、滴速慢,且不追加其他药物,其结论常是病死率高。

3.糖皮质激素与乌司他丁 大剂量糖皮质激素治疗CLS,有作用但不理想且有不良反应。蛋白酶抑制药乌司他丁(UTI)具有抑制多种蛋白酶对器官损害并能清除氧自由基、炎性介质和细胞因子等引起血管内皮细胞的破坏,具有保护修复毛细血管内皮细胞的作用,UTI有激素样作用,而无激素不良反应,在急危重症救治时一定程度上可替代糖皮质激素。

【救治难点与争议】

因CLS时白蛋白可以外渗至组织间隙,加重CLS。白蛋白有较大渗透浓度,当其剂量和速度超过CLS时胶体外渗量,反而可将渗至血管外水分晶体和胶体回收入血管内,此时立即追加呋塞米或行连续性肾替代治疗加快水分排出体外常可起到有益作用。临床实践中一直使用大剂量白蛋白+呋塞米取得较好疗效,具体方法:快速滴注白蛋白20g (15min滴完),立即追加呋塞米20~40mg,4~6h重复给予,对于CLS、ARDS、肺间质和全身性水肿及心包胸腔积液、腹水亦可取得良好的疗效。对心功能差和老年患者剂量可减半。目前临床上白蛋白使用剂量、给药速度和追加药物不一致。

大剂量乌司他丁堵漏,大剂量白蛋白快速输注使组织间隙水晶体等回入血管,用呋塞米或CRRT将血管内水分排出体外,三环紧密相扣的“三步疗法”,对创伤、休克、感染、脓毒症和重症胰腺炎等引起CLS常获得良好效果。

国外文献报道,特布他林(terbutalino)为β2受体激动药、氨茶碱(为磷酸二酯酶抑制药)等对防治CLS有效。

【展望】

由于病情危重,进展迅速,毛细血管渗漏综合征(CLS)临床经过凶险,没有特殊的治疗手段。基础研究的缺失是CLS缺乏有效救治手段的重要因素,因此,开展CLS发病机制与救治措施的基础和临床研究空间很大。如何预防毛细血管内皮损伤以及损伤后有效修复措施的研究,可降低CLS的发病率和死亡率。

(李文放 景炳文)