抗凝治疗难点

【概述】

多器官功能障碍综合征(multiple organs dysfunction syndromes,MODS)是ICU许多疾病发展进入严重阶段的表现,其发病机制主要有过度炎症学说、免疫失衡学说、凝血障碍学说等。虽然这些学说还不能完整地解释MODS的病理机制,但可以肯定的是凝血系统的紊乱在MODS的发病过程中扮演了重要的角色。

MODS在弥散性血管内凝血(DIC)的发生、发展中有启动作用。在MODS时白细胞处于激活状态,与血管内皮细胞表面的黏附分子相互粘连而形成白细胞血栓,使血流减慢,中性粒细胞呼吸暴发释放的中性粒细胞弹性蛋白酶可损伤血管内皮,同时降解抗凝血酶Ⅲ促进血栓形成。血管内皮的损伤是MODS机体凝血-抗凝血机制紊乱的重要机制,血管内皮在各种细胞因子和其他炎性递质的相互作用下被活化,主要包括抗凝血-凝血失衡、黏附分子的表达及炎性递质的产生,从而使机体处于前凝血状态和倾向于凝血状态。另一方面,DIC引起凝血途径的激活,加速了凝血因子和血小板的消耗、生理性抗凝途径的抑制和纤溶系统的损害,随着纤溶系统的损害,凝血系统过度激活导致了纤维蛋白的生成和沉积,在不同的脏器引起微血管血栓,导致MODS发生。

脓毒症是ICU最为常见的临床综合征,也是MODS发生和发展的主要原因之一。其病理机制是各种致病微生物感染,或其毒素所致的一种全身性炎症反应,是炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸多因素相互影响、相互作用的结果。

过去认为DIC是脓毒症晚期的并发症,而近来大量的动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程,是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一。因此,使用凝血抑制物(抗凝药)治疗重症脓毒症成为研究的热点。

另外,急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征、急性重症胰腺炎、创伤性休克等ICU危重症,都伴有机体凝血系统的异常,如血液流变学失调、D-二聚体升高、血液黏度增高等微循环障碍,且与病情严重程度密切相关。以重症胰腺炎患者为例,由于多种原因诱导凝血、抗凝血系统各项指标变化,波及整个胰腺组织,造成静脉炎、静脉血栓、动脉炎、动脉血栓及血管内皮细胞损伤。这些病理生理改变最终导致胰腺坏死、肺损伤及多脏器损伤等。凝血-抗凝血系统异常的程度与重症胰腺炎继发SIRS和MODS的严重程度存在一致性。

【病理机制】

凝血系统的激活和炎症反应相互促进、相互影响,是MODS重要的病理生理过程,炎症和凝血系统激活的交叉也是DIC的标志,创伤、休克、感染、中毒等各种致病因素从多个方面影响机体凝血功能,造成凝血功能紊乱,如损伤内皮细胞,激活外源性凝血途径,抑制生理性抗凝系统和纤溶系统活性;凝血过程中所生成的多种凝血因子可以反过来促进炎症反应的发生,其中蛋白水解活化酶受体(protease-activated receptors,PARs)家族在这一过程中起到了重要作用,如Xa可诱导内皮细胞产生白细胞介素-6(IL-6)、IL-8;纤维蛋白原和纤维蛋白可促进炎症因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的生成,凝血酶能诱导单核细胞、表皮细胞和成纤维细胞表达单核细胞趋化蛋白-1、IL-6等。

组织因子激活途径及内皮系统损伤:创伤、脓毒症时多种细胞因子及内毒素本身都可促进内皮细胞和单核细胞合成组织因子,从而启动凝血过程,内毒素和炎症因子同时可使内皮细胞上的血栓调节蛋白、硫酸乙酰肝素的表达明显减少,使血管内皮细胞表面的原抗凝状态变成促凝状态。内毒素还可损伤血管内皮细胞,暴露胶原,使血小板黏附、活化、聚集,并释放二磷酸腺苷、血栓素A等,进一步促进血小板的活化、聚集,促进血栓形成。

生理性抗凝作用下降:①抗凝血酶(AT)因不断生成AT-凝血酶复合物和其他的蛋白-抗凝血酶复合物而消耗;②AT被激活的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶降解;③危重患者肝功能受损导致AT合成减少,血管通透性增加导致其漏出增加等;④组织抑制因子过度消耗,对抗组织因子启动外源性凝血过程的能力下降等。

纤溶系统的抑制:凝血亢进总是和纤溶系统的抑制相伴随,当弥散性内皮损伤启动凝血过程时可导致DIC的发生,最终引起组织水肿、缺氧,器官功能障碍。临床研究发现,危重患者常在早期出现短暂纤溶系统的激活,紧接着进入长时间的抑制阶段,可能和体内储备的部分已合成的纤维蛋白溶酶激活物有关,但随着炎症反应的加重,它们很快消耗殆尽,同时合成功能障碍,从而导致纤溶系统的抑制。

【临床治疗共识】

1.抗凝治疗的必要性和有效性 目前已有共识,在SIRS和MODS病程中,细胞及分子水平的炎症反应启动及发展过程,凝血紊乱起着重要作用,微血栓形成-器官功能障碍是MODS的重要机制。严重创伤、休克、脓毒症、急性肺损伤/ARDS、重症胰腺炎等危重患者均存在不同程度的凝血障碍,而在一些临床研究和动物模型中,应用抗凝治疗,获得了减轻器官功能损害和降低病死率的良好结果。虽然其中的作用机制还不完全清楚,但值得做进一步的探讨。

较为瞩目的是PROWESS(the protein C worldwide evaluation in severe sepsis)研究,共有来自11个国家、164个中心的1 690例患者参与本研究。结果显示:接受活化蛋白C(APC)治疗后1~7d血浆D-二聚体水平明显低于对照组, 28d病死率、绝对病死率及相对死亡风险均明显下降。而且有研究还发现:随着病情严重程度的增加,患者从APC治疗中的获益增加,但有一定的出血风险。因此美国食品和药品管理局(FDA)对该药使用作了严格的限定,仅推荐用于APACHEⅡ评分≥25分的MODS、脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征和对出血风险没有绝对禁忌的患者。

一项对重组组织因子途径抑制物(TFPI)在脓毒症治疗中疗效观察的国际多中心Ⅲ期临床试验——OPTIMIST (the optimized phaseⅢtifacogin in multicenter internation-al sepsis trial),研究结果显示,治疗组和对照组间28d病死率差异无显著性,但进一步分析发现,在INR<1.2的患者中,TFPI治疗组28d病死率明显降低。

2.抗凝治疗方案

◆肝素:除了抗凝作用外,还有抗炎活性及免疫调节作用,研究结果也表明肝素可推荐用来预防脓毒症患者血栓的形成。肝素可以直接或通过抑制凝血酶间接抑制前炎症因子的产生与释放,同时还使内皮素的产生减少;从基因水平可以抑制内皮细胞和单核细胞前炎症因子基因的表达,甚至调节没有抗凝作用的类肝素样物质的抗炎能力。

·肝素的用法:成人首剂5000U加入100ml的5%或10%葡萄糖溶液或生理盐水中静脉滴注,30~60min滴完,需要时可每隔4~6h重复滴注1次,每次5000U,每日总量不超过25 000U。近年来,主张小剂量应用,每天3000~6000U,持续24h静脉泵入,不仅可以减少出血等并发症,也可收到较好的疗效。

·低分子肝素:具有快速、持续抗血栓形成的作用,它能改善血流动力学,具有生物利用度高、半衰期较普通肝素延长、出血危险性较低等优点,近年来已广泛应用于临床。剂量单位以抗Xa因子活性单位(anti-Xa U)计算,常规治疗以70~80anti-Xa U/kg体重计量,皮下注射,每天1~2次。

◆纤溶酶原激活物(PA):可激活纤溶酶,清除已形成的微小血栓,并能防止血栓的进一步形成。目前尿激酶型PA(u -PA)已用于脓毒症治疗的Ⅰ期临床试验,接受u-PA治疗的脓毒性休克患者血氧分压明显提高,发生多器官功能衰竭和死亡的概率下降。

◆中医益气活血法:目前国内活血化瘀的中药复方主要成分为赤芍、丹参、当归、红花、川芎等,具有抗血细胞聚集、降低血黏度、改善血液流变性以及消栓等作用。能减少微循环中白细胞黏附,抑制红细胞聚集,降低血小板黏附,明显改善微循环,从而增加组织灌流量。临床实践证实,血必净注射液可有效降低血清降钙素原(PCT)水平,降低病死率,对脓毒症治疗有较好的疗效,但目前均缺乏大样本的临床研究来验证其疗效。

【救治难点与争议】

肝素目前作为一种抗凝药广泛用于DIC治疗及血栓性疾病的防治。肝素可部分抑制脓毒症及其他病因导致的凝血系统活化,在一些非随机对照的临床观察中显示出一定的作用,但目前尚缺乏多中心、随机对照、前瞻性的临床研究来验证肝素的作用,而且对于有出血倾向的患者是否使用肝素目前仍有争议。

虽然美国重症医学会推荐重度脓毒症患者(APACHEⅡ评分>25分)使用活性蛋白C,但重组活性蛋白C价格昂贵,依照我国国情,显然难以推广。

而在INR>1.2的患者中,TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28d病死率亦明显低于安慰剂组(TFPI组34.6%,安慰剂组42.7%,P=0.05);但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异无显著性。不良反应方面,无论INR值的大小,TFPI组出血风险均较安慰剂组明显增加,提示对于脓毒症合并有较高INR水平的患者,TFPI没有显示出较好的治疗价值,而且会增加患者的出血风险。因此,目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。

抗凝血酶(AT)在脓毒症动物模型上已显示出一定的治疗效果,但在由KyberSept等组织的2 314名志愿者参加的多中心临床研究中却未取得具有统计学意义的疗效,28d病死率、56d和90d两组之间的病死率及平均ICU住院时间差异均无显著性。但进一步分析KyberSept研究结果发现,对于没有联合使用肝素的脓毒症患者AT-可以发挥一定的治疗作用。鉴于AT作用机制与APC相似,因此有人推测,PROWESS研究中APC的成功可能和其抗炎作用有关,但高额的费用及较高的出血风险限制了其临床应用。

【展望】

虽然危重患者的抗凝治疗还存在许多问题,比如凝血紊乱在MODS发病中的确切机制、抗凝治疗的时机、药物选择、用法用量及监测等。但随着基础医学和临床试验的发展,相信终将制订一些真正能让危重患者受益的抗凝、抗炎和免疫治疗的综合治疗方案。

(万 健 单红卫)