Michaelson（1948）推测存在着血管形成因子，称为“X”因子，作为胚胎形成期间新生血管正常发育的调控因素。Ashton等（1954）提出早产儿视网膜病变的视网膜缺血可能导致这种因子的过量产生，它反过来又将引起视网膜新生血管形成。Folkman（1963）提出的假设认为，实性肿瘤具有血管形成依赖性，而且产生一种能够刺激新生血管形成的物质。Greenblatt和Shubik（1968）发现千分孔滤过器（Millipore filter）一侧上的肿瘤能够引起另一侧组织内的新生血管形成，这提示某种弥漫性因子与新生血管形成有关。Folkman等独立地从实性肿物中分离出来能够刺激新生血管形成的一种可溶性物质，并且命名为肿瘤血管形成因子。随后研究表明，肿瘤血管形成因子能够引起虹膜新生血管，而且当肿瘤植入眼内不同部位后于一定距离处引起视网膜新生血管形成。现已发现，几乎所有的哺乳动物的视网膜组织提取物均有血管形成活性。此外，人增殖性新生血管形成患眼的房水和玻璃体在组织培养研究中具有血管增殖活性。
迄今，尚未分离出来任何一种特异的肿瘤血管形成因子，很可能它不是一种物质。血管形成不同阶段的阐明以及特异而敏感的体内体外检测方法的开发使得能够分离和鉴定许多不同的因子。因为这些血管形成因子具有多效性，即对不同细胞有不同效应的能力，所以同一血管形成因子最初赋予了不同的名称。目前已有至少9种不同家族的多肽性血管形成因子，例如肝素结合性生长因子；另有许多其他的氨基酸、脂类和较小分支的复合物具有血管形成活性。
正常角膜组织无血管，组织致密。角膜病变情况下，其浸润的各种细胞（包括内皮细胞和炎性细胞）所释放的各种血管生成生长因子、血管生成抑制因子和蛋白酶等发挥作用，导致新生血管产生。
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