的生理及病理作用

在胚胎发育期、骨骼生长和生殖功能方面，VEGF是主要的生理性血管生成调节因子。除了在损伤修复、头发生长和生殖循环过程中，健康成人血管的生长是处于静止状态的，内皮细胞不增殖。在一些疾病状态下，如糖尿病视网膜病变、肿瘤或心肌缺血性疾病，氧和营养物质的需求与供给失去平衡，局部组织释放可溶性新生血管生长因子，血管生长因子及其受体相互作用为细胞移行、增殖和分化提供信号，致使新的毛细血管芽开始生长，即新生血管形成。新生血管形成过程复杂，受促进与抑制双重因素作用，VEGF系新生血管促进因素之一，许多生长因子通过诱导VEGF表达而促进新生血管形成。VEGF的生物学效应有：

1．提高血管通透性 有研究表明VEGF可诱导紧密连接蛋白occludin和zonula occluden－1的快速磷酸化，亦可增加活性氧的产生，导致视网膜血管通透性增加，从而引起血浆蛋白（包括纤维蛋白原）外渗，外渗物在细胞外基质中形成纤维蛋白凝胶，允许和支持新生血管和基质细胞的内向生长。

2．促进内皮细胞的迁移、增殖和血管形成 VEGF是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原，主要通过旁分泌途径起作用，在体外可促进内皮细胞分裂生长，在体内可诱导血管形成。

3．改变细胞外基质 VEGF可诱导内皮细胞表达尿激酶型和组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂－1以及间质胶原酶，也可导致一些细胞外基质成分在血管壁中的异常沉积。这些作用均可改变细胞外基质，使其更易于血管生长。

4．上调细胞间黏附分子－1的基因表达 Lu等研究发现VEGF增加视网膜血管细胞间黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）的mRNA和蛋白质水平，这可能促成视网膜的白细胞淤滞，从而形成小栓子，使白细胞激活，释放多种活性物质如氧自由基、溶酶体酶、血小板活化因子等，破坏血管壁，激活血小板，引起血流缓慢和血栓形成，导致视网膜局部缺血加重和最终的新生血管形成。

5．增加内皮细胞对葡萄糖的转运 葡萄糖转运载体GLUT1特异性表达在那些具有屏障功能的细胞，如血－脑屏障的脑毛细血管内皮细胞、视网膜内屏障的内皮细胞、视网膜外屏障的色素上皮细胞。GLUT1属钠依赖性葡萄糖转运载体家族，是一种高亲和力的葡萄糖转运载体，通过GLUT1的转运，在生理情况下葡萄糖转运已接近饱和，因此，如果在内皮细胞表面GLUT1密度不变的情况下，升高的细胞外葡萄糖浓度不会使细胞内的葡萄糖增加。然而在糖尿病的最早期阶段，视网膜内屏障的GLUT1密度即已增加。Sone等发现VEGF刺激葡萄糖转运的增加是由于GLUT1由细胞质移位到细胞膜，同时发现这种效应是由蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）β调节的。细胞内葡萄糖水平的增高，可能通过非酶性糖基化、激活多元醇代谢途径、诱发二脂酰甘油－PKC机制等，导致糖尿病血管并发症。