－α的生物学效应

1．杀伤或抑制肿瘤细胞 TNF－α在体内、体外均能选择性杀伤某些肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞增殖作用。不同的肿瘤细胞株对TNF－α敏感性差异很大，TNF－α对极少数肿瘤可促进其增殖，甚至刺激生长。IFN、高温、转录或翻译的抑制剂、有丝分裂的抑制剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、蛋白激酶抑制剂以及LiCl等可增加TNF－α杀伤肿瘤细胞的敏感性。用放线菌素D、丝裂霉素、放线菌酮等处理肿瘤细胞（如小鼠成纤维细胞株L929）可明显增强TNF－α杀伤肿瘤细胞活性，此作用已作为检测TNF－α生物学活性的方法。体内肿瘤对TNF－α的反应也有很大的差异，与其体外株对TNF－α的敏感性并不完全平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如L929－S和L929－R。此外，靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用，因此，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。TNF－α杀伤肿瘤可通过坏死和凋亡两种机制，后者是通过TNFⅠ型受体胞质区“死亡结构域”介导凋亡信号引起细胞死亡。

在体内，TNF－α还可通过对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其他杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。TNF－α还能够诱导IL－1、IL－6、IL－8、IFN－γ的产生，促进IL－2Rα链的表达，发挥更强的抗癌效应，同时，促进MHC－Ⅰ、MHC－Ⅱ类抗原的表达，增强机体对肿瘤的识别、排斥反应。此外，TNF－α作用于血管内皮细胞，刺激内皮细胞释放多种活性因子，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧、坏死。除内皮细胞外，在某些情况下TNF－α还可抑制平滑肌细胞、脂肪细胞增殖。最近研究发现，TNF－α不仅能杀伤化疗药物敏感的白细胞和瘤细胞，而且对多种药物不敏感的瘤细胞亦有作用。在体液免疫方面，TNF能诱导B细胞的增生和分化产生肿瘤特异性抗体而发挥抗肿瘤效应。

2．调节细胞的分化 TNF－α可促进或抑制不同细胞的分化。TNF－α通过对成脂相关基因的抑制作用，抑制脂肪细胞的分化。TNF－α诱导髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，与INF－α、INF－γ、维甲酸等有协同作用。TNF－α诱导细胞分化的作用可能与TNF－α抗肿瘤效应有关。

3．促进细胞增殖和活化 TNF－α可促进T细胞、B细胞的增殖，诱导T细胞MHCⅠ类分子的表达和IL－2、CSF和IFN－γ等细胞因子的产生，促进高亲和力IL－2受体的表达。TNF－α也有促进某些肿瘤细胞如成骨肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肠癌和胰腺癌细胞生长和浸润。有时TNF－α对同一种细胞出现相反的作用，即在低浓度时有诱导增殖作用，在高浓度时却有细胞毒作用。这两种效应具有相对独立性，其可能机制为TNF激活不同传导通路产生不同作用。

4．对病毒复制的影响 TNF－α对不同病毒的感染有不同的作用。①抗病毒作用：如对HSV－2，可能是通过阻止病毒早期蛋白的合成，从而抑制病毒的复制；②促进HIV感染和复制：TNF－α在HIV感染的CD4＋细胞中活化或诱导核因子－κB（NF－κB），NF－κB结合于HIV的长末端重复序列（LTR）的增强子部位，活化HIV基因，可能与获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）发病有关。获得性免疫缺陷综合征患者单核细胞TNF－α产生增加，血清中TNF－α水平升高。

5．促炎活性和免疫调节作用 ①TNF－α活化单核细胞和巨噬细胞，提高其杀伤活性，也增强T细胞、NK细胞、LAK细胞的细胞毒活性，释放超氧离子和NO，以及产生IL－1、IL－6和IL－8等细胞因子；TNF－α通过上调巨噬细胞MHC－Ⅱ类分子，提高其抗原呈递能力。②TNF－α能提高中性粒细胞的吞噬能力，增加超氧阴离子产生，刺激中性粒细胞的释放和分泌过氧化物酶。③TNF－α可刺激内皮细胞表达 MHCⅠ类抗原，以及多种黏附分子如ICAM－1、ICAM－2和VCAM－Ⅰ，促进对中性粒细胞的黏附作用，促进IL－1、IL－6、GM－CSF和IL－8的分泌；TNF－α可诱导血管内皮细胞产生炎症介质，引起局部的炎症反应；活化的血管内皮细胞还可释放凝血第3因子，启动凝血过程，引起小血管阻塞，造成局部组织血液供给中断和出血坏死。④TNF－α可促进中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞黏附到内皮细胞上，从而参与炎症反应。