透析长期使用肝素对身体有何影响

（一）普通肝素作为再灌注的辅助治疗

1．下列情况强烈建议加用肝素　经皮介入或外科血管再通治疗患者应当使用普通肝素。静脉普通肝素应当用于使用阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶治疗的患者，普通肝素剂量：冲击量60 U／kg（最大量4　000U）后给予每小时12U／kg（最大量1　000U／h），将活化部分凝血激酶时间（aPTT）调整至正常对照的1．5～2．0倍（为50～70s）。非选择性溶栓剂（链激酶、阿尼普酶或尿激酶）治疗的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、心房颤动、既往栓塞史，或左室血栓）。使用普通肝素的患者应当每天监测血小板计数。

2．可以使用肝素的情况　使用链激酶溶栓的患者可以静脉给予普通肝素。尽管应用普通肝素治疗STEMI已逾40年，但是其治疗作用一直存在有争议。对于接受溶栓治疗的患者，是否建议使用普通肝素主要取决于所应用溶栓药的种类。非纤维蛋白选择性溶栓药［链激酶、阿尼普酶（复合纤溶酶链激酶）和尿激酶］可激活内源性凝血途径，包括凝血因子Ⅴ和Ⅷ的大量消耗和产生大量的纤维蛋白（纤维蛋白原）降解产物，因此其本身也是抗凝药物。故并不强调应用非选择性溶栓药物时辅以全身抗凝治疗。然而，链激酶有致凝血倾向，可诱导广泛的纤溶酶原介导的凝血酶原激活，因此应用链激酶治疗时应给予辅助抗凝治疗。对于纤维蛋白选择性溶栓剂，如阿替普酶（纤维蛋白溶酶原激活药）、瑞替普酶和替奈普酶，它们对全身凝血系统影响较小，大多数患者纤维蛋白原没有明显减少或凝血因子并没有被明显消耗，并且可见凝血前物质有所增加。

选择直接PCI术作为常规再灌注治疗手段时，建议根据体重选择肝素冲击剂量（70～100U／kg）。这一治疗建议并非来自以往的治疗经验，而是来自于一系列血管成形术的总体观察研究。该研究显示用HemoTec装置时，ACT至少应＞250～350s，而使用Hemochron装置时ACT至少应＞300～350s，从而降低并发症率。应用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药时，普通肝素剂量应调整到50～70U／kg，不论使用HemoTec装置还是Hemochon联合装置，目标ACT应为200s。溶栓失败行PCI术时，普通肝素剂量也应相应减少，并且联合应用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗药时，普通肝素剂量也应进一步减少。

普通肝素的合理疗程尚无定论。目前只有一项有关普通肝素疗程的随机试验研究结果显示，尽管该试验并不能观察到一些微小差异，但也能证实阿替普酶溶栓治疗后24h停用普通肝素并不增加缺血事件的发生率。合理的治疗方案应该是静脉肝素治疗48h，然后根据患者临床特征决定是否继续应用肝素治疗。对低危患者停用普通肝素，全身栓塞高危因素患者应该皮下应用肝素治疗，冠状动脉再闭塞高危因素的患者应静脉应用肝素治疗。

需要注意的是，突然停用肝素，由于凝血酶的激活，临床上有再次发生血栓的高度危险性（肝素反跳现象）。但是目前尚无针对肝素反跳的特异性治疗手段，一些正在进行的临床试验研究采用逐步减少肝素剂量的停药方法（如6h内剂量减半，然后12h内逐步停止）。接受普通肝素治疗的患者必须每天监测血小板计数。临床资料显示，肝素导致血小板减少症的发生率为3%，并且与血栓性事件危险度高有关。如果血小板计数＜10万，则应当作肝素诱导的血小板减少症的检查，由于临床上血小板减少症的预后很差，因此临床医师应当警惕血栓性并发症。

（二）低分子肝素（LMWH）作为再灌注的辅助治疗

1．下列情况可以考虑使用LMWH　年龄小于75岁的溶栓治疗患者，只要没有明显肾功能不全（血清肌酐男性大于2．5mg／dl或女性大于2．0mg／dl），可以使用LMWH代替普通肝素。依诺肝素（静脉注射30mg冲击量后每12h皮下注射1．0mg／kg）与替奈普酶合用，在年龄小于75岁的患者已有充分研究。

2．不宜使用LMWH的情况　年龄大于75岁的溶栓患者不应使用LMWH代替普通肝素作为辅助治疗。年龄小于75岁的溶栓患者但是存在明显肾功能不全（血清肌酐男性大于2．5mg／dl或女性大于2．0mg／dl）的患者，不应使用LMWH代替普通肝素作为辅助治疗。

许多Ⅱ期临床试验研究结果强烈提示低分子肝素可替代普通肝素应用于临床。这些临床研究既包括联合应用溶栓剂和低分子肝素的患者，也包括未接受溶栓治疗的患者。这些试验研究应用的低分子肝素有两大类，包括依诺肝素和达肝素钠，这两种肝素广泛应用于STEMI治疗中。EXTRACT－TIMI　25研究直接比较了LMWH与VFH在STEMI患者的疗效和安全性，结果显示LMWH优于VFH，但出血轻度增加，而且高龄和肾功能不全的患者需减量。作为大多数溶栓药（除了瑞替普酶外）辅助用药的低分子肝素，其临床疗效评估的研究目前已经有很多报道。

现有资料显示，使用低分子肝素治疗的患者，梗死动脉早期（60～90min）再灌注率（通过冠状动脉造影或非介入手段评估）并无提高。但是，无论试验采用安慰药对照还是普通肝素对照，均显示低分子肝素治疗患者的梗死动脉再闭塞率、再梗死率以及缺血事件发生率均较低。

最全面的有关低分子肝素的临床试验研究资料来自于ASSENT－3试验，该试验患者接受替奈普酶和普通肝素［静脉推注60U／kg后静脉滴注12U／（kg·h）；治疗时间为48h］或依诺肝素联合治疗（静脉推注30mg后皮下注射1．0mg／kg，每12h1次，治疗时间为住院时间）。依诺肝素治疗患者联合终点指标的每一项，30天死亡率、住院期再梗死率或住院期再缺血率，均较普通肝素治疗患者低，但非中枢性出血并发症发生率有增高趋势。年龄＞75岁的患者中，非中枢性出血性并发症发生率在普通肝素治疗组为4．1%，依诺肝素治疗组为7．2%。严重肾功能不全（血浆肌酐水平，男性＞2．5mg／dl，女性＞2．0mg／dl）患者被排除ASSENT－3试验。因此，除非有其他支持性资料，严重肾功能不全患者不推荐应用依诺肝素和替奈普酶联合治疗。ASSENT－3试验随访1年发现普通肝素治疗组和依诺肝素治疗组联合临床终点的发生率无显著性差异。

然而，ASSENT－3PLUS试验（third assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic PLUS）显示，1 639例接受院前溶栓剂替奈普酶和依诺肝素或普通肝素治疗的STEMI患者中，依诺肝素治疗患者严重出血并发症发生率（4．0%vs　2．8%；P＝0．18）和颅内出血率（2．2%vs　1．0%；P＝0．05）均高于普通肝素治疗患者。患者年龄与出血危险性之间显著相关，因为几乎所有的颅内出血均发生于年龄＞75岁的患者。EXTRACT－TIMI－25（Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment－Thrombolysis In Myocardial Infarction－Study 25）试验比较了溶栓治疗患者应用依诺肝素和普通肝素的疗效，提供更多的有关小剂量依诺肝素对老年患者安全性和疗效的资料。

ETMI（Enoxaparin and Tirofiban in Acute Myocardial Infarction）试验对1　224例STEMI患者联合给予替罗非班和依诺肝素的疗效进行评估。存在溶栓禁忌证的患者以2×2组合方式随机分为接受依诺肝素（静脉推注30mg，然后皮下注射1mg／ kg，2／d）或普通肝素治疗［静脉推注70U／kg，然后15U／（kg·h）静脉滴注］，联合（或不联合应用）替罗非班（静脉推注10μg／kg，然后0．1μg／kg／min静脉滴注）治疗2～8d。依诺肝素单药治疗组和普通肝素单药治疗组之间（15．4%vs　17．3%）或依诺肝素联合治疗组和普通肝素联合治疗组之间（16．1%vs　17．2%），主要治疗终点（30d死亡、再次梗死或心绞痛复发等总发生率）无显著性差异，严重出血较少见，并且在4个组之间无统计学差异。

（三）直接抗凝血酶治疗作为再灌注的辅助治疗

目前，许多直接凝血酶抑制药应用于肝素诱导的血小板减少症和深静脉血栓，但是并未能批准应用于急性冠脉综合征（ACS）患者的治疗中。其中，比伐卢定已经被批准应用于PCI术后不稳定型心绞痛的治疗。一项入选患者＞3．5万例，共计11个临床试验的荟萃分析比较了直接凝血酶抑制药和普通肝素的疗效差异，结果显示STEMI患者接受水蛭素或比伐卢定治疗可使心肌梗死的发生率减少25%，但是单价凝血酶抑制药（argatroban，efegatran，and inogatran）疗效不明显。比伐卢定和肝素比较，严重出血并发症发生率较低［4．2%vs　9．0%；OR　0．44（0．34～0．56）］。应用水蛭素后出血并发症的发生率较高。但是应用单价抑制药后出血并发症发生率并不增加，3个试验组之间存在统计学差异。

后来进行的荟萃分析是一项大规模入选17　073例STEMI患者的Ⅲ期临床试验（HERO－2），这些患者胸痛发作均＜6h。该研究比较比伐卢定和普通肝素作为链激酶溶栓治疗辅助用药在疗效上的差异。HERO－2试验显示，比伐卢定和普通肝素比较并不能减少死亡率（10．8%vs　10．9%），但发病96h，比伐卢定治疗组心肌梗死率较低（1．6%vs　2．3%，P＝0．005）。尽管理论上认为比伐卢定治疗组出血并发症发生率应该较低，但该研究显示比伐卢定治疗组严重出血并发症发生率为0．7%，肝素治疗组为0．5%（P＝0．07），颅内出血发生率比伐卢定治疗组为0．6%，肝素治疗组为0．4%（P＝0．09），这可能是由于肝素治疗组AFI＇T水平较高的缘故。比伐卢定治疗组轻－中度出血并发症的发生率也较高。

下列情况可以使用水蛭素：肝素诱发的血小板减少患者应当考虑使用比伐卢定（bivalirudin）代替肝素与链激酶合用。给药剂量可根据HERO－2（水蛭肽和早期再灌注或闭塞）研究并推荐两段给药（0．25mg／kg冲击量后前12h每h静脉注射0．5mg／kg，随后36h每小时0．25mg／kg），如果前12小时aPTT大于75s应当减量。