预防剂量与治疗剂量的肝素

内科住院患者进行的临床研究无论是从研究的数量还是入选的病例数都远远少于外科手术患者，但是预防性抗栓治疗的获益是确定和一致的。

（一）药物预防

1．静脉血栓形成的病理生理　Virchow的三角理论，即血管壁的损伤、血流的改变和血液的高凝状态是静脉血栓形成的基础，静脉血栓是在低流速和低压力循环状态下形成的，血栓的成分以纤维蛋白、红细胞为主和少量的血小板。通常血栓形成在腓静脉瓣处并部分向近端扩展，血栓形成后静脉和毛细血管压力升高，使毛细血管滤过率增加，半数患者可出现水肿。但晚期出现的水肿与静脉瓣功能不全有关。

2．抗凝药物　经过大规模临床试验验证的内科患者静脉血栓栓塞预防的抗凝药物主要包括：普通肝素、低分子肝素、戊糖。

6项内科患者中进行的血栓预防试验将LDUH或LMWH和安慰药进行了对比。与不使用预防相比，高剂量普通肝素和LMWH可使纤维蛋白原摄入试验检测到的DVT危险减少了大约70%，且不增加出血危险。

依诺肝素预防充血性心力衰竭、急性呼吸衰竭或急性感染的1　102名内科住院患者的MEDENOX研究，包括三组：依诺肝素20mg组或40mg组以及安慰药组。在第6～14d静脉造影或DUS检测DVT，结果：288名接受安慰药组患者的发病率为14．9%，20mg依诺肝素组（287例）为15．0%，依诺肝素40mg组（291例）为5．5%。（依诺肝素40mg同安慰药相比P＜0．001）。三组严重出血发生率分别是1．1%，0．3%和1．7%，死亡率没有显著差别。依诺肝素40mg对多数内科亚组患者包括急性感染、心力衰竭和呼吸衰竭的患者均有保护作用。大多数研究的患者随访到出院后110d时，没有证据表明停药后VTE发生率反弹。

PREVENT血栓预防研究，入选3　076名中度危险的内科住院患者，对比达肝素5　000USC　1／d和安慰药的有效性和安全性。连续用药14d，在第21d常规进行DUS。主要终点是有症状的VTE、猝死和（或）DUS筛查出近端DVT。终点事件的发生率达肝素组2．8%和安慰药组5．0%（RRR，45%；95%CI，20%～62%；P＝0．0015；NNT，46）。在第21天时两例使用安慰药的患者发生了致命性PE，而达肝素组没有。达肝素和安慰药组患者大出血的发生率分别是0．5%和0．2%，没有统计学差异。

5项随机临床试验直接比较了低剂量普通肝素（LDUH）和LMWH的疗效。其中4项研究显示二者在DVT发生率或出血事件方面没有显著差别。另一项研究对877名内科患者随机分为接受LDUH　5　000USC　tid和依诺肝素40mg　SC　qd两组，常规静脉造影筛查DVT，复合终点VTE或死亡在两组的发生率分别是22%和15%（P＝0．04）。877例研究对象中只有3例发生了大出血。

两项随机临床试验评价了LDUH对死亡率的影响。Halkin等对927名普通内科患者分别给予LDUH　5　000USC　2／d或不采取预防措施直到患者出院或可以充分活动。按患者住院号随机分组，可能存在入选偏倚。采用一种目的—治疗分析方法发现LDUH组患者总死亡率是7．8%，而对照组为10．9%（P＜0．05），没有VTE事件发生。一项瑞典的临床试验对11　693名因急性感染而收住院患者进行研究，受试对象被随机分为应用LDUH　5000USC　1／d直至出院或不采取预防措施两组。LDUH组和对照组的死亡率相似（分别是5．3%和5．6%；P＝0．4）。尸体解剖证实的PE发生率也相似，但LDUH组发生非致命性VTE事件更少（分别为116例和70例；P＝0．001）。

3项随机临床试验评价了LMWH对死亡率的影响。一项对270名内科患者进行的研究发现安慰药组和LMWH组在第10天时的死亡率均为4．4%。另一项研究中2　474名因为急性内科疾病而住院的患者随机分为接受LMWH或安慰药21d，两组住院期间总死亡率均为10%。在MEDENOX试验中，安慰药组、依诺肝素20mg组、依诺肝素40mg组在14d时的死亡率分别是4．4%、4．3%和3．3%。

费用／效益比分析表明LDUH和LMWH是内科患者良好的血栓预防干预措施。一项荟萃分析显示接受LDUH或LMWH的患者VTE或死亡的危险没有显著差别，但接受LMWH治疗组大出血的发生率较低（分别是1．2%和0．4%）。这项结果受到了质疑，因为它所汇集的资料是对不同的患者群体进行研究，其评价的方法也不相同，且这些资料还包括小样本的尚未公布的研究。最近的一个系统性回顾表明使用LDUH大出血发生率并不比使用LMWH高。与无预防相比，对大多数内科患者使用LDUH和LMWH至少能使无症状和有症状VTE的危险降低50%。最近一项前瞻性研究发现360名使用LDUH超过1周的患者血小板减少的发生率是1．4%，而且这些患者VTE的发生率（60%）要远远高于那些无血小板减少的患者（3．5%）。

最近一项双盲、安慰药对照研究评价了Xa因子抑制药磺达肝癸钠2．5mg皮下注射，每天1次，对严重的内科疾病患者预防血栓的效果。主要观察终点即在第6～15d常规静脉造影检测DVT以及发生有症状性VTE事件，安慰药组和磺达肝癸钠组的发生率分别是10．5%和5．6%（P＜0．029）。次要观察终点即致命性PE，在磺达肝癸钠组也显著减少（5例和0例）。两组大出血的发生率均为0．2%。

3．机械预防方法　预防血栓的机械方法包括逐段加压弥力袜（GCS）、间断充气压缩泵（IPC）和静脉足泵（VFP），这些方法可增加静脉血流和（或）减少下肢静脉淤血。机械预防措施的最大优势在于没有出血并发症，因此可用于具有高度出血危险的患者。这三种机械方法可减少部分患者发生DVT的危险，但相关的研究远少于抗凝药物，疗效也逊于抗凝药物。

有数项随机研究评价了逐级加压弹力袜和间断气压装置的效果，入选患者很少，且多数为外科和神经系统疾病的患者。这些研究的汇总分析显示，再没有其他预防性抗凝措施时，弹力袜与对照比较危险比为0．34（95%CI　0．25～0．46）。对接受预防性药物治疗的患者的汇总分析发现，弹力袜仍然具有额外的益处。尽管一项小规模研究发现应用GCS能减少急性卒中后DVT的发病率，但目前还没有随机临床试验评价普通内科患者使用机械方法预防的价值。所有机械方法的顺从性均较差，在临床实践中不可能像在动物试验中那样正规使用机械方法预防血栓。机械预防方法可用于某些特定的患者，尤其是有高度出血危险的患者，或与抗凝药物合用以改善疗效。动脉供血不足患者应慎用GCS。在临床实践中临床医师要根据患者的情况选择大小适当的装置，必须确保每天大部分时间使用该装置。而且，还应当加强护理和指导，确保这些装置不会妨碍患者活动。

4．阿司匹林　阿司匹林和其他抗血小板药物对减少动脉粥样硬化患者或高危人群的主要血管事件非常有效。有证据表明抗血小板药物对合并VTE危险的住院患者有保护作用。但ACCP指南不建议单独使用阿司匹林预防VTE，原因如下：首先，许多支持抗血小板药物的临床研究存在方法上的缺陷，例如，抗血小板治疗协作荟萃分析总结了25年前完成的一些质量参差不齐的小规模临床研究的资料，仅有1／3的研究设计了单纯接受阿司匹林治疗组，且只有38%研究使用公认的筛查DVT方法。其次，一些研究表明阿司匹林并不能使患者明显获益，或疗效逊于其他预防血栓方法。最后，使用阿司匹林可轻度但有显著意义地增加大出血事件的发生率，尤其与其他抗血栓药物合用时。