肝素治疗一般监测指标是

（一）急性心肌梗死

因急性心肌梗死而住院的患者同样是血栓栓塞的高危患者。可疑急性心肌梗死患者抗栓治疗安慰药对照研究的荟萃分析显示PE的发生率为3．9%（91／2335），仍然可能低估了发生率，这些研究是对溶栓和服用阿司匹林前急性MI进行的统计。

预防血栓栓塞对急性心肌梗死患者来说并不是主要的治疗。此时，患者常常接受联合抗栓治疗，包括溶栓、抗血小板（阿司匹林、氯比格雷、糖蛋白受体拮抗药）以及全剂量的肝素。通常，肝素作为急性心肌梗死溶栓治疗的辅助，但未用肝素治疗的患者加用肝素仍然能对预防VTE产生额外的获益。ACC／AHA 2004ST段抬高心肌梗死指南建议：急性心肌梗死患者，如果卧床时间延长，可考虑将肝素的用药时间延长，以降低静脉血栓栓塞的发生。应持续应用，直至患者可以活动。同时也指出在常规使用阿司匹林，并主张患者尽早开始活动，预防性应用低分子肝素和普通肝素的有效性并未得到完全证实。

（二）卒中

1．动脉缺血性卒中（AIS）　DVT和PE是卒中的常见并发症，卒中患者早期因PE导致的死亡约占5%。少数随机试验显示肝素可显著降低急性卒中患者VTE的风险。1993年进行的一项荟萃分析包括了10项试验，评价了1　047例AIS患者应用肝素治疗的效果，DVT发生率降低80%，PE发生率降低58%。IST研究中，皮下注射普通肝素的患者致死性或非致死性PE发生率从0．8%显著降低至0．5%（P＜0．05），但阿司匹林未能有效预防PE。

低分子肝素预防DVT的效果相似或优于普通肝素。在TOAST研究中，与安慰药相比，应用肝素治疗的患者DVT发生率显著降低。一项荟萃研究分析了10项低分子肝素的临床试验，发现低分子肝素显著降低DVT和PE风险，但增加大出血风险。另一项荟萃分析显示，低分子肝素显著优于普通肝素；然而，肺栓塞、死亡、ICH或颅外出血发生率较低，不足以评价两者之间的差异。

急性卒中患者早期应用小剂量抗凝药物治疗的目的之一是预防DVT和PE。对于禁用抗凝药物的患者，建议间断使用充气加压装置（pneumatic compression devices）或弹力袜。急性卒中伴活动受限者推荐皮下注射小剂量肝素、低分子肝素。低分子肝素应限于溶栓治疗24h后应用。低分子肝素与阿司匹林合用是安全的。

2．颅内出血（ICH）　仅有一项小样本研究评价了ICH患者早期应用抗凝药物进行预防性治疗的风险。该研究入选了22例自发性ICH患者，在发生ICH后第2天开始皮下注射肝素。与对照相比，早期（第2天）使用小剂量肝素（肝素钠5　000U，皮下注射，1／d）的患者PE发生率显著低于延迟治疗患者（第4天或第10天）。再次脑出血的危险未增加。可见，ICH患者早期应用小剂量肝素可能是安全、有效的。对于急性ICH患者，推荐早期间断使用充气加压装置预防DVT和PE。稳定的患者，可在出血第2天皮下注射小剂量肝素。

（三）重症监护

1．危险因素　大多数重症监护患者具有VTE多重危险因素。有的危险因素是在患者进入ICU之前已经存在，包括：近期手术、外伤、脓毒病、恶性肿瘤、制动、卒中、高龄、心肺功能衰竭、VTE病史以及妊娠等。其他致栓性危险因素可能在ICU期间获得，包括：制动、药物导致的瘫痪或镇静、中心静脉置管、外科处置、脓毒症、机械通气、心力衰竭、肾透析以及内源性抗凝物质的耗竭等。

2．VTE患病率　ICU患者DVT发生率从＜10%到接近100%不等，发生率较高。患者在进入ICU前，可能已存在未被发觉的DVT。对990名ICU的患者进行了DUS筛查，发生率是5．5%。未接受预防性抗凝治疗的ICU患者进行前瞻性筛查，发现经客观证据证实的无症状性DVT的发生率为13%～31%（表13－2）。

表13－2　未接受血栓预防治疗的危重患者DVT的发生率的前瞻性研究

已发表的关于重症监护患者血栓预防的随机临床试验仅有4项，常规使用客观检查筛查DVT。第一项试验中，119名普通ICU患者分组接受LDUH或安慰药，两组DVT的发生率分别为13%和29%，提示LDUH的效果较好，且RRR为55%（P＜0．05）。第二项研究中入选的223名患者因为COPD恶化而接受了至少48h的机械通气，随机为安慰药组或那屈肝素（nadroparin）65U／（kg·d）组，平均治疗12d以后行静脉造影，发现28%的对照组患者和15%的LMWH组患者发生DVT（RRR，45%；P＝0．045）。大出血发生率分别为3%和6%，差异没有统计学意义（表13－3）。

表13－3　重症监护患者的血栓预防试验＊

注：＊常规采用一种客观检查筛查重症监护患者DVT的随机临床试验；
＊数值代表DVT病例数／总患者数（%）

另两项试验采用DUS筛查DVT。其中一项研究对比了LDUH和安慰药，390例安慰药组患者DVT的发生率为31%，而401例LDUH组患者为11%（RRR，65%，NNT，5；p＝0．001）。两组患者PE的诊断率分别为5%和2%。最后一项研究中，11　000名内科ICU患者拟参加有28个中心参与的随机临床试验，对比LDUH　5　000U每天2次皮下注射和依诺肝素30mg每天2次皮下注射的效果，最终入选患者325例。DUS探查两组患者DVT的发生率分别为16%和13%，近端DVT或出血发生率没有差别。

3．影响因素　血管活性药物可能降低VTE预防性治疗的效果。一项研究中显示使用升压药物的重症监护患者在预防性使用LMWH后，其抗－Xa水平低于未使用升压药者，可能与皮下血流灌注减少、药物吸收差有关。当存在全身水肿、休克及中度肾功能不全等ICU患者常见情况，应该进一步研究评价LMWH的药动学反应。

4．预防策略　危重患者VTE危险较高，所有ICU均应建立标准化的血栓预防策略，进入ICU的患者均应接受VTE危险的评价。针对不同的原发病，选择预防策略时应平衡血栓及出血的危险，ICU患者的病情可能随时变化。当出血危险较大时，单纯使用GCS或IPC等进行机械性预防，直到出血危险性下降。但该措施从未在普通ICU中得到研究证实。出血危险不高的ICU患者预防性抗凝。中度VTE危险的患者，则推荐使用LDUH或LMWH。对于高危患者，LMWH能比LDUH提供更佳的保护。当患者从ICU转出时，医嘱中应包括专门的血栓预防建议。计算机化的血栓评价系统和医嘱系统，能提高预防性治疗的顺从性。

（四）癌症

癌症患者发生VTE的危险比非癌症患者高6倍。20%的社区新发VTE事件由活动期癌症引起。VTE还是癌症患者最常见的并发症之一。VTE危险因癌症的种类而不同，在恶性脑肿瘤及卵巢、胰腺、结肠、胃、肺、前列腺和肾脏腺癌患者尤其高。但目前尚不能通过癌症的类型、分期和治疗措施对患者进行更特异的VTE危险评估。

癌症的内科治疗同样增加VTE危险。在两个非结节性乳腺癌患者的大规模临床试验中，接受安慰药治疗者5年的VTE发生率为0．2%，他莫昔芬（tamoxifen）组为0．9%，而他莫昔芬联合化疗者为4．2%。化疗结束后VTE的危险显著下降。与非癌症患者相比，接受细胞毒或免疫抑制治疗的癌症患者发生VTE的危险增加6．5倍。接受化疗的癌症患者占到VTE总发生率的13%。一项关于化疗期间血栓预防的临床试验中，311名发生转移的女性乳腺癌患者接受极低剂量华法林（INR范围1．3～1．9）或安慰药治疗。与安慰药相比，预防性应用华法林可以显著降低VTE发生率、效价比较低且不增加大出血的危险。

激素去势治疗也影响血栓形成的危险。接受选择性雌激素受体调节药他莫昔芬治疗的乳腺癌患者VTE发生率增加2～5倍。在一项乳腺癌一级预防的双盲临床试验中，13　000名妇女随机接受他莫昔芬或安慰药共5年。他莫昔芬组DVT的危险高于安慰药组（0．13%VS　0．08%／年），PE的危险也较高（0．07%比0．02%／年）。芳香酶抑制药阿那曲唑引起VTE的危险约为他莫昔芬的一半。在一项关于进展期乳腺癌患者的临床试验中，1　017名女性患者随机接受他莫昔芬或阿那曲唑，平均随访18个月，VTE的发生率分别为6．5%和3．6%。另一项研究入选了6　000多名患有早期乳腺癌的绝经后妇女，平均随访33个月，VTE发生率在他莫昔芬组为5．3%，而阿那曲唑组为3．1%。目前还没有接受激素去势治疗癌症患者进行VTE预防的临床试验。

中心静脉置管（CVC）是上肢DVT的独立危险因素。带有CVC的癌症患者也会发生有症状的腋静脉和（或）锁骨下静脉血栓形成，引起上肢肿胀不适、导管相关性脓毒症等。研究评价了固定剂量华法林1mg／d对CVC相关性VTE的预防作用，在90d时上肢静脉造影显示华法林治疗组DVT发生率从对照组的37．5%降低到9．5%。但是随后的两个临床试验没能显示华法林1mg／d优于不采取预防措施，另外使用固定小剂量华法林也受到质疑。例如，95例通过中心静脉置管化疗的患者每天服用华法林1mg，33%的患者INR＞2．0，27%的患者INR＞3．0，并有7%的患者INR＞5．0。有8例患者发生出血，其中7例的INR升高。

LMWH对于导管相关性血栓形成的预防作用。在一项研究中，带有CVC的癌症患者随机分组使用达肝素2　500U每天1次皮下注射或不预防，90d后进行上肢静脉造影。对照组患者13例中有8例发生血栓形成而达肝素组仅有1例发生（P＝0．002），故提前终止研究。但另一项临床试验对这一结果提出了挑战，425名通过CVC进行化疗的癌症患者随机使用达肝素5　000U每天1次皮下注射或安慰药。达肝素组和安慰药组VTE发生率分别是3．7%和3．4%。尽管这一领域还存在争议，但无论小剂量华法林还是预防性达肝素都不被推荐常规用于带有CVC的癌症患者。另外，351例外周插管但未进行预防性抗凝治疗的患者，因静脉血栓形成而需要拔除导管者仅占3．4%，说明与CVC相关的具有临床意义的VTE发生率过低而不需常规预防。

抗凝药在癌症患者VTE一级预防中的作用：对Ⅳ期乳腺癌患者长期应用小剂量华法林（INR　1．3～1．9）可以降低VTE危险。FAMOUS（fragmin advanced malignancy outcome study）研究中入选了382例晚期乳腺癌患者，分为达肝素5 000U每天1次皮下注射组和安慰药组，9个月后两组间有症状的VTE发生率没有显著差别（分别是3．4%和2．4%）。但长期使用LMWH对于该研究的主要终点——1年生存率并没有明显改善。