心衰病人能用依诺肝素吗

尽管，心衰患者有很高的血栓栓塞事件发病率，大量的实验研究资料对心衰时凝血系统的病理生理改变也进行了广泛的探索，抗凝治疗的临床价值已经得到了初步肯定，但是目前心衰抗凝治疗的应用仍然不普遍。主要有两个方面的原因：①至今为止，尚无设计周密的大规模、随机、多中心、安慰药对照的临床研究，在不同严重程度的心衰患者，证实抗凝治疗的安全性和有效性，尤其是针对窦性心律心衰患者的临床研究更不充分。②对抗凝治疗安全性的顾虑。虽然抗凝治疗可以减少血栓栓塞事件的发生，但引起严重出血的年发病率高达2．3%～6．8%，而且需要频繁监测INR，尤其在合并肝或肾功能不全、老年患者。抗凝治疗的费用－效益比也是人们关注的问题。

Ambarus等在NYHAⅢ～Ⅳ的心衰患者回顾性分析了抗凝和抗血小板治疗，在5年观察期间对年病死率的影响，在150例没有接受抗凝或抗血小板治疗的患者，年病死率为4%，而在325例接受Acenocumarol抗凝（75例）和阿司匹林（250例）治疗的患者，年病死率为1．2%，提示抗凝或抗血小板治疗使死亡的相对危险性降低70%。尽管该研究中没有分别分析抗凝和抗血小板治疗的效果，且抗凝治疗组病例很少，但仍然提示血栓栓塞并发症在心衰患者的死亡中可能占重要地位。

Fuster等对未接受抗凝治疗的特发性、扩张性心肌病患者的观察结果显示，卒中事件每年每100人中有3．5人发生；而在104例接受抗凝治疗的患者，无一例发生卒中。SAVE研究证明在心肌梗死后心功能不全患者，卒中的危险性与LVEF成负相关，LVEF每降低5%，卒中的危险性增加18%，而华法林和阿司匹林治疗分别使卒中的危险性降低80%和56%。EPICAL（epidemiologie de insuffisance cardiaque avancee en lorraine）研究采用观察性、以人群为基础的数据库，旨在了解对心衰患者进行长期抗凝治疗对长期存活率的影响，该研究前瞻性人群417例重度心衰患者［至少有一次因心功能失代偿入院、NYHAⅢ～Ⅳ、LVEF≤30%或心胸比≥60%，和动脉低血压和外周和（或）肺水肿］，平均随访5年，接受口服抗凝药、阿司匹林、调脂药物和β受体阻滞药治疗的患者5年存活率明显改善。

WATCH（warfarin and antiplatelet therapy in chronic heart failure trial）研究是目前惟一一个随机、双盲、在心衰患者评价抗凝和抗血小板药物预防血栓栓塞并发症疗效的临床研究。该研究入选LVEF＜35%的症状性心衰患者，接受包括ACEI在内的心衰常规治疗，原计划设华法林、阿司匹林和氯吡格雷3个观察组，每组入选1　500例患者，随访5年，但该研究因患者入选困难在2003年6月提前终止，仅入选了不足40%的患者，华法林治疗组INR中位值为2．5。华法林、阿司匹林和氯吡格雷3个观察组分别仅入选了540、523和524例患者，主要研究终点（死亡、非致命心肌梗死和非致命性卒中）和死亡率在3个治疗组之间无差别，次要研究终点（死亡、非致命心肌梗死、非致命性卒中和因心衰、不稳定心绞痛或栓塞住院）发生率在3个治疗组之间也无差别。华法林治疗与阿司匹林治疗相比，因心力衰竭加重住院的相对危险性降低27%（P＝0．01）。阿司匹林组与氯吡格雷治疗组相比，各个分终点的发生率均无差别，但心衰加重入院在阿司匹林治疗组有增高趋势。严重出血发生率在华法林治疗组较氯吡格雷组显著增高，少量出血在华法林治疗组较阿司匹林和氯吡格雷治疗组均明显增高。由于研究提前终止，入组患者数量较少，对3种药物疗效的差别不能做最终结论，但阿司匹林治疗组因心衰加重住院高于其他两组，可能与药物抑制依前列醇合成、以及影响ACEI疗效有关。研究者提出需要进行进一步的临床试验来评价阿司匹林在心衰治疗中的地位。

至今为止，仅有一项临床研究在心衰亚组比较了急性期不同抗凝药物对血栓栓塞的预防作用。Kleber等的研究共纳入333例心衰患者，最终仅206例患者可供疗效分析，其中接受依诺肝素治疗者（40mg／d皮下注射）113例、普通肝素治疗者（5　000U每日3次皮下注射）93例，疗程仅10d。采用双侧静脉造影除外或诊断下肢血栓形成，采用肺通气和（或）血流扫描、肺血管造影或尸检诊断或除外肺栓塞，依诺肝素治疗组血栓栓塞事件发生率为9．7%，而普通肝素治疗组为16．1%（等效性检验P＝0．0139），因而得出依诺肝素至少与普通肝素同样有效的结论。两组严重出血发生率相同，少量出血在普通肝素治疗组有增高趋势（3．3%vs 1．2%，P＞0．05）。还有很多临床研究是关于低分子肝素与普通肝素和安慰药比较用于内科系统疾病预防血栓栓塞并发症，但在这些研究中心衰患者仅占受试者的小部分，也没有专门针对心衰患者进行亚组分析，因此无法就低分子肝素在心衰治疗方面的优势下最终结论，但从Kleber等的研究以及以往低分子肝素与普通肝素的对照性研究，可以认为作为心衰急性期对血栓栓塞的预防，低分子肝素至少和普通肝素同样有效，两者引起出血的发生率相似。