在阿尔茨海默病

（一）在阿尔茨海默病的应用

人类大脑在衰老过程中将会发生显著物理变化，表现为脑实质重量减低，黑质和蓝斑的神经元数量也减少，这些变化并不一定都是病理性改变的信号，但是有些人衰老可引起大脑的病理性变化，如痴呆，其中最常见就是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）。AD的发病率约占痴呆总人数的65%，并有逐年增高的趋势，其临床症状往往是由于某些大脑区，特别是皮质和海马的神经元群变性所致。AD患者的临床症状首先表现为近期记忆丧失，在疾病最初的2～4年病情逐渐进展，记忆障碍不断加重。AD的病因学研究显示，该病是由基因和环境因素共同作用引起的。尽管AD主要见于老年人，但在年轻人也可以出现，所以探索AD发病的病理机制对于疾病的早期诊断、治疗以及对预后的评估具有重要的意义。

图5-4-1 不同类型癫发作患者及正常对照的fMRI组内比较结果

注：A.正常对照组；B.部分性癫组，静息态功能磁共振（rs-fMRI）示楔前叶/扣带回后部以及前扣带回腹侧/内侧前额叶的自发神经元活动增强；C.全身性癫组，rs-fMRI未见楔前叶/扣带回后部自发神经元活动
（引自：Lui S, Ouyang L, Chen Q, et al. Differential interictal activity of the precuneus/posterior cingulate cortex revealed by resting state functional MRI at 3T in generalized vs. partial seizure. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2008）

图5-4-2 不同类型癫发作患者及正常对照的fMRI组间比较结果

注：正常对照与全身性癫发作患者（A）以及部分性与全身性癫发作患者（B）的组间比较，提示全身性癫发作患者双侧楔前叶/扣带回后部的自发神经元活动较正常对照组、部分性癫组降低
（引自：Lui S, Ouyang L, Chen Q, et al. Differential interictal activity of the precuneus/posterior cingulate cortex revealed by resting state functional MRI at 3T in generalized vs. partial seizure. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2008）

对AD的病理学研究发现，疾病早期的病理改变主要存在于颞中回，包括海马和内嗅皮质，许多运用MRI对AD患者脑结构的研究同样显示了主要集中在颞中回的结构改变。运用定量体积测定的研究，证实了颞中回的体积能够预测轻度记忆受损AD患者疾病的进展，并且与受损的记忆功能密切相关。因此，集中针对AD患者颞中回体积的测量既能为临床诊断提供证据，也能为其提供生物学基础的相关性。过去的20年间，神经影像学的很多手段如PET、SPECT等，都针对AD进行了大量的脑功能研究，虽然发现在很多脑区包括后扣带、顶叶、颞叶和前额叶等区域，有代谢降低以及血流灌注减少，但其检测方法本身具有创伤性。与MRI结构研究、PET和SPECT等研究相比，近年发展起来的fMRI，以其无创性、图像空间高分辨率反映活体脑实质神经元信息等优势，在以往研究的基础上进一步研究探索AD的发病机制。

人大脑结构中，海马是一个与大脑记忆功能密切相关的重要结构，它的神经元变性或者功能的丧失可能是导致AD症状发生的重要原因。Wang等学者采用描绘感兴趣区（region of interest，ROI）的方法对AD患者的双侧海马进行勾画，并以此作为种子点与全脑其他区域做功能连接（functional connectivity, FC）分析，并与年龄相匹配的正常对照做对比，结果发现AD患者海马与其他脑区的FC同时存在减弱和增强。AD患者右侧海马与内侧前额叶、前扣带回腹侧、右侧楔叶/楔前叶等区域的FC强度降低，而其左侧海马与右侧前额叶外侧的FC强度增强。右侧海马与诸多脑区的FC强度的受损，印证了AD患者DMN神经元活动的减弱；而左侧海马与右侧前额叶FC的增强，从一定程度上反映了AD患者在执行其认知功能时，需要前额叶这样的高级皮质脑区功能上额外的代偿性增加。

很多静息态fMRI研究都采用类似上述FC的方法来分析脑功能网络，很少直接探讨局部神经元活动是否存在改变。FC能反映两个或多个脑区功能网络方面的异常，但不能提供更多的信息来说明在这个异常网络内到底是哪一个特定脑区的活动存在异常。因此，He等学者针对14名AD患者以及14名年龄相匹配的正常对照进行静息态脑功能扫描，没有采用选择种子点分析各脑区之间功能连接强度的方式，而是通过“局部一致性”（regional homogeneity，ReHo）的分析方法对BOLD信号数据进行分析，来反映AD患者的局部脑区功能是否存在功能改变。ReHo是一种处理静息态功能数据的分析方法，通过计算某个给定的体素与其周围多个体素之间时间序列的Kendall系数，反映局部脑区之内神经活动的时间同步性。他们发现，AD患者在后扣带/楔前叶存在ReHo值降低，同时发现在左侧梭状回、右侧舌回以及双侧楔叶等脑区存在ReHo值增高。扣带回后部/楔前叶区域具有较高的代谢速率，在静息态DMN中被认为是中心节点。扣带回后部/楔前叶ReHo值的降低，一定程度上反映了AD患者在这些脑区出现了代谢减退等脑功能的受损。而双侧楔叶等脑区的ReHo值增高，与以往认知任务状态试验中这些脑区功能激活的结果相一致，提示AD患者在默认网络脑功能受损的情况下，其他脑区存在功能性的代偿。

近年来，fMRI研究AD患者脑功能网络的异常，可以从功能网络水平上探索AD早期诊断、预后判断及疗效评价的影像学标志。研究AD病患者脑网络在功能上的特征，并与健康老年人比较，可以明确疾病造成的大脑老化过程与正常大脑老化过程的差异，并可以此筛选出能用于AD早期诊断的影像学标志。而且，如果通过对患有轻度认知障碍的患者进行fMRI动态观察，研究轻度认知障碍转化为AD患者和未转化者在脑功能网络上的差异，更能有效地建立预测轻度认知障碍转化为AD的影像学标志。

（二）在脑卒中的应用

脑卒中（Stroke）是脑中风的学名，指脑血管疾病病人因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。

卒中后80%～90%的患者会出现运动障碍，6～12个月后40%～60%的患者仍会有持续性轻偏瘫。语言及视觉空间感知的修复过程与此相似。早期的恢复（1～3d）可能是源于血管改变，如早期阻塞血管的再通或缺血区周围水肿的减轻。脑卒中后数周或数个月开始恢复则由多种机制引起。例如，缺血区的损伤会引发炎性反应，此反应可清除血管和细胞碎片，随后在脑内形成坏死空洞；从脑网络的水平来看，某个脑区受损后会导致远处脑区不再接受从损伤脑区传出的突触调节。

PET及fMRI可观察活体局部代谢信号，这些血流、氧代谢、糖代谢等信号与某区域的神经元激活水平间接相关。因此，功能神经影像学研究方法可用于监测脑卒中患者修复过程的脑激活情况以及在脑网络水平确定修复相关的改变，但在进行fMRI检查时需要注意到这当中的混淆因素：①年龄对血管的影响，例如老年人与年轻人相比激活的脑区更广泛，而在脑卒中修复期也会出现广泛脑区激活，特异性激活减少，此应与年龄因素引起相似的改变进行区别。②动脉硬化。短暂性脑缺血发作（TIA）患者行为正常时对刺激所引起的血流反应可受到抑制，尽管也会出现神经元的激活。脑卒中几周后病灶对侧的大脑半球对刺激也可能出现异常的BOLD反应，而电磁反应可能正常。③血管生成的潜在影响。脑卒中后1～2周病灶周围区域可出现血管新生。新生血管可导致血管渗透性、新生血管形成等改变，最后产生新的血流方式。④神经元重建。脑卒中修复的亚急性期（3～4周）进行任务的fMRI研究会出现血流或BOLD信号减弱，而在慢性期（3～6个月）则出现血流或BOLD信号增强，出现这种现象的原因被认为是局部神经元重建的结果，也可能是在急性期病灶周围缺乏成熟的血管系统来保持正常的神经-血管偶联导致神经元活动不能被检测到。⑤任务引起的BOLD与血流信号的失联络；如一侧额叶卒中导致皮质-脑桥-小脑的神经元通路受阻，而引起对侧小脑的基线脑血流、糖代谢及神经元激活下降。

对脑卒中患者进行脑功能成像研究也面临很多困难，例如：在头动及任务执行方面需要患者全面配合；因药物会干扰神经-血管偶联系统的恢复，抗癫药、苯二氮类、抗抑郁药等尽量避免服用；另外，为提高样本的同质性，患者年龄、病灶的大小、位置也应尽量一致；在开始扫描及纵向研究不同时间点扫描时，患者及对照运动功能执行情况均应严格控制，这样得到的数据及得出的结果才更可靠，易于解释；在执行运动任务时明显的头动会导致结果的假阳性，在统计分析时有明显头动的序列应剔除；主要动脉的阻塞或严重狭窄甚至小血管的病变也可能影响脑血管的储量，这是产生BOLD效应的神经-血管偶联的基础，尽管不会破坏患者的执行功能，但数据可能会受影响，也应尽量剔除；另一个混杂因素就是执行运动任务时产生联带运动（即伴随身体其他部位的运动），由于其可在执行任务手的同侧（通常出现在接近身体中央的肌肉），也可在对侧（如镜像运动）出现，因此有严重联带运动的患者应弃之不用，可能的情况下，在数据采集过程中及采集后连续记录其运动情况（如录像、肌电图、加速度测量仪）。

大多数脑卒中患者都会有不同程度的康复，康复程度取决于发病的严重程度，病情越轻、恢复越完全。脑卒中后的康复多发生在前3个月内，6个月后恢复减慢。神经影像对运动修复的研究发现了以下2个主要的激活现象：①双侧运动区、运动前区及注意相关区域的过度激活。PET和fMRI进行的神经影像研究证明了在简单和复杂运动时正常的脑激活方式。在自发的简单运动时（如重复的对指运动）可出现对侧感觉运动皮质、运动前区及辅助运动区、丘脑及同侧小脑的少量区域激活，而参与控制、监测及决策的双侧前额叶、顶叶皮质也参与激活。脑卒中患者病灶累及运动前区背侧皮质时在执行外部提示运动任务时出现功能障碍，病灶累及辅助运动区则只出现自我控速运动受影响，小脑病灶会影响节律运动的某些方面。一些早期的研究证实，脑卒中患者与正常对照相比，当瘫痪侧上肢进行运动时会出现运动相关区域的过度激活，特别是处在恢复期的脑卒中患者上肢运动时会出现同侧的感觉运动皮质及对侧小脑的激活。另外，即使在执行简单任务时双侧运动前区（背侧、腹侧及岛叶）和注意相关脑区（前额叶及顶叶）较正常对照相比均可出现激活。这些研究说明在运动功能恢复期，原本由患侧肢体对侧控制的运动系统在恢复期时同侧运动系统也参与调节，而注意-认知机制的调节也出现类似现象。也有研究显示双侧运动相关区域激活越多运动功能恢复越不完全。患者运动功能图像越趋于正常，其残余的损害就越少，而激活越明显或双侧的运动系统脑区激活越多，患者功能恢复越差。②病灶侧半球初级感觉运动皮质的激活转移。感觉运动皮质激活区的相对转移也是运动缺陷患者功能重组的一个独立机制。正常人在进行手指运动时激活集中于感觉运动皮质的手代表区，一些研究报道皮质下脑卒中患者恢复期上肢运动功能代表区向腹侧面部代表区移动，另一些则报道向后方的中央后回移动（初级感觉运动皮质）。脑卒中患者出现任务相关脑激活图的转移并非独有，周围神经传入阻滞的截肢患者或脊髓损伤的患者也可观察到类似现象。

与运动障碍的恢复情况类似，失语的脑卒中患者大多数也会出现不同程度的恢复。病灶在语言区的大小及白质受损程度决定了患者的修复程度，然而语言修复较运动修复的时间更长。语言修复多数在脑卒中后1年完成，2年后恢复明显减慢。如果语言修复过程与脑卒中前语言产生和理解的方式一致提示修复较好，如不同则提示恢复较差，脑卒中患者会出现发音质量不佳，语法结构不完整，词语选择也会受影响。

综上所述，fMRI可对脑卒中提供3种不同的临床相关信息。第一，理论上它可用来预测后果及在早期根据修复的好坏对患者进行分层。如果将功能、解剖和临床行为信息进行整合形成一个复杂模式将能更好地判断预后。第二，神经影像研究对指导治疗的重要性。在急性期即使患者表现出相似的症状特点，但如果所依赖的修复机制不同恢复程度也不同。如患者的脑卒中病灶为小病灶时可能更多依靠重新映射机制和病灶周围区的激活，而病灶较大时则更多依靠病灶对侧半球的激活进行补偿的机制；对于前者则主要靠增强局部可塑性的诱导治疗，而对于后者治疗的目的主要使病灶对侧或远处激活下降。第三，神经影像研究可用于监测治疗的有效性。用行为量表评估修复和执行功能仍是判断恢复效果的金标准，但多次临床测量则失去了对治疗效果判断的敏感性，特别是治疗早期。神经影像研究可让我们进一步理解对脑卒中的干预如何影响神经机制及与功能修复的关系，帮助阐明这些机制的行为学相关性。

（三）在多发性硬化的应用

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，青、中年人多见，其病理标志为神经系统脱髓鞘斑，伴随不同程度炎症、轴索、髓鞘丢失及胶质增生，病灶常累及侧脑室周围白质、小脑、脑干、脊髓及视神经，传统MR成像可检测到这些病灶。复发-缓解型MS (relapsing remitting MS，RRMS)是临床最常见的类型，约占85%，约80% RRMS转变为继发-进展型 MS (secondary progressive MS，SPMS)，其他类型包括原发-进展型 MS (primary progressive MS，PPMS)、进展-复发型 MS (progressive relapsing MS，PRMS)。临床初次发作被称为临床孤立综合征 (clinically isolated syndrome，CIS)。

传统的MR技术可敏感检测到多发性硬化的病灶及随时间的动态变化，然而无论是T2WI还是T1增强扫描均不能定量评价肉眼可见的病灶内及病灶周围的组织损害。磁化转移成像（MTI）、磁共振波谱（MRS）、弥散加权成像（DWI）可对T2WI肉眼可见病灶内及所谓表现正常白质的组织损害进行定量评估， fMRI对MS早期阶段评价认知障碍提供了新的视角。首先，fMRI可对弥漫性的脑白质损伤导致的大范围的认知网络连接的有效性提供新的数据，其次在执行受控的信息处理任务时，fMRI可对脑如何适应脑白质损伤提供有力的证据。

皮质可塑性作为适应性功能重组也可在MS患者身上出现，无论是对外在的刺激-反应还是损伤导致的内在改变都能引起脑功能网络的重组。直接的电生理学研究（仍可能是“金标准”）显示损伤后的可塑性有两个中心：即局部病灶的改变及远处改变。

现代认知神经科学的发展建立了修复及神经康复的生物模式框架，基于此，可了解全脑对内部状态及外部环境改变的适应行为机制。脑损伤后功能改变或修复只是中枢神经系统功能重组的具体例子。MS的主要特点是脑、脊髓白质内散在的多发病灶。大多数MS在疾病早期阶段轴索损伤出现具有症状的新发病灶时（尽管病灶局部或邻近白质看似正常）仍能较好恢复，一些可逆性的轴索损伤有助于临床恢复，不可逆的轴索损伤则提示由其他因素如适应性的功能重组来调控。有研究显示MS的皮质功能也可受损，PET测量静息态脑血流显示伴随MS进展出现皮质代谢下降。

早期研究发现，fMRI可用于监测MS复发后的临床恢复情况及研究确诊为MS的患者脑神经通路的重组情况。对上肢瘫痪患者研究发现fMRI结果与功能障碍严重性具有相关性。fMRI还可检测MS复发者修复过程中手运动的皮质激活方式的动态改变。如MS患者在执行简单的运动任务时会出现脑运动区更大范围的激活，可能反映了MS患者要产生同样的运动而导致的皮质网络的适应性变化。BOLD-fMRI由于其高的时间和空间分辨率及无创的特点，可绘制出特异的认知任务相关的脑激活图谱，fMRI对MS运动功能的研究显示fMRI激活程度的改变与MR损害程度明显相关。有学者研究了多发性硬化患者分别在静息和手屈曲、伸展运动后乏力状态下的功能磁共振试验，结果发现在静息状态下，MS患者对侧初级运动皮质、岛叶、扣带回较正常对照出现更多的激活，在运动后处于乏力状态下，正常对照出现中央前回、岛叶激活增加，MS患者未见激活增加区域。笔者认为，在静息态时，MS患者调用更多的脑区代表了由于脱髓鞘导致大脑产生的功能适应性改变，这种激活增加表明MS患者即使执行简单的运动任务也要调动更多的脑区，而在肌肉收缩后的乏力状态下，脑激活不能进一步增加。

神经生理学研究证明认知障碍是MS最常见表现，约50%的患者均可出现，多数研究报道的认知障碍主要有记忆、概念推理、语言流畅、注意力、信息处理速度及工作记忆损害，30%～70%的患者在患病过程中经历过这些认知障碍，认知障碍可在MS的早期阶段出现，甚至尚未出现临床表现时出现。当症状不明显或仅有轻度认知障碍时，早期诊断对进行有效的治疗极为重要。对临床确诊的MS患者，神经元的丢失可能是造成认知损害的重要因素，不同脑区的皮质萎缩程度及认知损害间具有相关性。弥漫性的白质损伤导致大范围的皮质网络连接的破坏可能是MS早期认知障碍的主要解剖基础。功能磁共振为更好地理解MS极早期的认知功能损害提供了新的视角。首先，由功能磁共振数据所产生的脑连接图对由弥漫性白质损伤导致的大范围认知分布网络连接的真实影响提供了新的数据；其次，在弥漫性脑白质损害时功能磁共振对大脑如何调节控制信息处理任务提供证据。

记忆是MS最常见的认知功能损害，可以发生在病程的任何阶段。工作记忆的主要成分传统上认为涉及前额叶脑区，脑功能成像提供了在执行工作记忆任务时涉及额顶叶有关的广泛的脑网络信息。在MS的极早期阶段，此分布系统对弥漫性脑白质损伤可能更敏感。前额叶外侧皮质作为多个相互连接脑区的新皮质区理论上可发送和接收所有皮质感觉系统、运动系统和皮质下结构的投射，特别是在执行任务过程中。弥漫性脑白质损害引起的前额叶连接破坏可能改变依靠“自上而下”调节的高度有序的信号控制过程。工作记忆系统内部的连接有效性对MS相关的白质损害也非常敏感。连接异常可能构成了MS早期工作记忆损害的解剖基础。研究发现，CIS患者进行同步听觉系列加法测验（paced auditory serial addition task，PASAT）试验范式时，与对照相比出现双侧前额叶皮质更多的激活，而没有激活下降的区域。前额叶外侧皮质明显激活可能与执行工作记忆时需募集更多的中央执行系统有关。这些区域增加的脑激活可能代表了由于连接性破坏为维持正常执行功能而产生的补偿机制。

多发性硬化患者的功能成像研究从运动功能恢复到认知功能恢复的过程，从简单的任务激发到网络水平的研究都反映了脑的代偿性及皮质可塑性改变，但对MS的全脑网络水平的研究相对较少，结合多种MR成像序列及结构和功能成像方法对其进行研究将有助于对MS的全面认识和了解。