在精神疾病中的应用

（一）在精神分裂症中的应用

精神分裂症是一种常见的精神性疾病，通常在青少年或20岁以前开始发病，全世界患病率为0.5%～1.0%，可严重致残。在精神病状态发作期间，患者表现有妄想，或幻觉，或失语症，或者上述这些症状同时发生。

急性精神分裂症的临床表现主要是幻觉、妄想、思维紊乱以及类偏执狂行为等“阳性”症状。有的患者急性期后得以康复，有的则向慢性发展。慢性精神分裂症的主要临床表现是情感淡漠、动作迟缓、社会退缩以及正常思维功能的丧失等“阴性”症状。慢性综合征一旦形成，患者较少会完全康复。两个时期均可能具有认知、情感和其他方面的症状。

精神分裂症的病因学尚不清楚，现在普遍认为它可能是由环境、心理和基因共同作用而引起的。精神分裂症的治疗，在临床上主要还是采用抗精神性疾病药物治疗的方法，虽然一部分慢性的或者是病情严重的精神分裂症患者的临床症状呈现进展性的认知功能恶化，但是大部分精神分裂症患者只要得到及时、充分的治疗，患者的认知功能缺损，包括执行功能、注意力等方面的功能缺损的恶化将会得到有效的控制。

精神分裂症的诊断和治疗一直是医学界的难题之一，它的一个重要特征就是发病机制及致病原因不清，且运用常规医学检查并不能发现特异的结构和代谢异常。随着fMRI技术的日益成熟以及高场强MRI所带来的更高的图像信噪比和分辨率，让我们能够进一步地从神经元功能和神经网络的角度研究脑功能活动。经典的fMRI所研究的是任务相关的脑激活，近来的研究发现，即使在清醒的闭眼静息状态，人脑仍然存在大量的神经元活动，这些灰质结构构成了静息态默认的功能网络，这种动态平衡的破坏在一定程度上也许可以解释精神性疾病患者行为学的异常。

之前，学者们对精神分裂症是否具有神经病理改变这一问题存在争议。对精神分裂症脑结构的影像研究始于20世纪70年代，人们首先运用CT发现精神分裂症患者的脑室扩大和脑体积减小。如在超过100篇运用CT的研究中,75 %报道精神分裂症患者有侧脑室扩大,83%报道第三脑室扩大,67%报道有皮质变化。随后，MRI 研究证实了这些发现,并发现精神分裂症患者脑组织在背外侧前额叶、颞中回（包括海马、海马旁回和杏仁核）、颞上回和丘脑等区域，较正常对照减少有2%～10%。这些大量的影像学研究结果以及meta分析证实了精神分裂症患者的脑结构存在病理学改变。

大脑局部解剖结构的改变不仅会影响其本身的功能，还会影响其所属的神经网络。例如，运用fMRI研究发现，当首发精神分裂症患者执行工作记忆和词语流畅任务时，其额颞功能连接性降低。另一些fMRI研究则发现精神分裂症患者前额叶与皮质下结构及小脑的连接性受损。但是，就同一脑区不同研究报道的结果不尽一致，例如在执行工作记忆任务的fMRI试验中，有不同的研究报道精神分裂症患者背外侧前额叶存在功能激活与降低。这些功能磁共振研究要求患者在磁共振扫描同时完成某些认知任务，这对于一些未服药的精神分裂症患者而言比较困难。而且，大多数静息态fMRI 研究使用FC的分析方法,揭示精神性疾病患者基线状态脑功能网络连接的异常,但这种方法只能反映多个脑区之间的相互作用和功能协调改变,并不能提供异常网络里面确切的异常位点。

随着静息态fMRI全新的分析方法的出现，再结合MRI大脑结构的高分辨成像，较好地解决了上述问题与缺陷。一项关于中国汉族人群中首发未用药的精神分裂症患者脑结构及功能的多模态研究，发现并印证了精神分裂症患者右侧颞上回、颞中回灰质体积减小这一神经病理性结构改变（图5-4-3）。该研究再以体积减小的区域作为种子点，对精神分裂症患者与正常对照在大脑FC方面做对比研究（图5-4-4）,未发现精神分裂症患者与正常人在静息状态下的FC方式存在差异，但是这些区域的FC强度在精神分裂症患者中与其临床症状评分存在具有统计学差异的相关性。例如，当右侧颞中回作为种子点，它与双侧壳核的FC强度与阳性及阴性症状量表的思维障碍评分呈正相关。这些精神分裂症患者脑结构和功能的改变将对临床评估、诊断以及制订治疗方案提供客观的影像学证据，解决了精神分裂症研究中的一个关键问题：局部灰质异常可以通过脑功能网络影响患者症状。

图5-4-3 精神分裂症患者灰质体积比较结果

注：相比较正常对照，精神分裂症患者在右侧颞上回、颞中回（A）以及右侧前扣带回（B）灰质体积减小
（引自：Lui S, Deng W, Huang X, et al. Association of cerebral deficits with clinical symptoms in antipsychotic-naive first-episode schizophrenia: an optimized voxel-based morphometry and resting state functional connectivity study. American Journal of Psychiatry, 2009）

图5-4-4 精神分裂症患者和正常对照的FC结果

注：采用3.0T MRI获得精神分裂症患者（A、B、C）与正常对照（D、E、F）在静息状态下的脑功能连接方式无明显差异
(引自：Lui S, Deng W, Huang X, et al. Association of cerebral defi cits with clinical symptoms in antipsychotic-naive fi rst-episode schizophrenia: an optimized voxel-based morphometry and resting state functional connectivity study. American Journal of Psychiatry, 2009)

作为上述首发未治疗精神分裂症研究的补充，另外一项研究应用计算低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）的方法，将静息态功能磁共振新技术用于精神分裂症患者脑功能的分析，进一步发现并印证首发未治疗精神分裂症患者存在脑功能异常。

低频振幅（ALFF）指的是大脑自发的0.01～0.08Hz的低频振荡，可以代表神经元自发活动所反映的大脑区域同步化活动的特征。经过对静息状态下BOLD数据的分析，研究人员发现首发未治疗精神分裂症患者较正常人双侧前额叶腹侧ALFF值降低，而双侧壳核ALFF值增高（图5-4-5），反映了精神分裂症患者的大脑功能同时存在缺陷和代偿。但是，这些ALFF值的改变与精神分裂症患者的临床症状并没有相关性，同时颞叶以及前扣带回功能也没有发现改变。研究人员推测，这些研究结果可能代表了精神分裂症疾病的特质性改变，也从一定程度上反映及印证了ALFF可以作为定性或者定量的指标。

图5-4-5 精神分裂症患者和正常对照ALFF比较结果

注：精神分裂症患者较正常人双侧前额叶腹侧ALFF值降低（A）、双侧壳核ALFF值增高（B）
(引自：Huang XQ, Lui S, Deng W, et al. Localization of cerebral functional defi cits in treatmentnaive, fi rst-episode schizophrenia using resting-state fMRI. NeuroImage, 2009)

研究精神分裂症患者脑网络的功能异常改变特征，并与同年龄段正常对照比较，可以明确疾病造成的脑发育过程与正常脑发育过程的差异，而针对首发、未服药精神分裂症患者进行抗精神病药物治疗前后脑功能网络的动态变化研究，可以从脑功能方面对药物疗效进行评价，确立起药物疗效与患者脑网络动态变化之间的关系，能够为精神分裂症的临床治疗提供客观的影像学证据。

（二）在抑郁症中的应用

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来严重的负担，约15%的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大疾病。引发抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经递质的功能及代谢异常、精神因素等。尽管对抑郁症的治疗手段在不断进步，但由于抑郁症发病率高，给个人和社会带来巨大影响。神经影像研究无论是关于结构还是功能方面的，其重点均强调情绪症状源于涉及情绪和认知处理的神经网络破坏。由于抑郁症状和病因的差别，以及抑郁症患者的负罪感及自杀行为等在动物模型中均无法复制，因此对抑郁症的病因及病理生理还缺乏完全系统的了解。过去10年来，已有大量的研究试图阐明抑郁症患者的脑功能变化，如采用静息态功能成像技术，观察药物治疗前后脑激活的变化，以及在认知和情绪刺激范式下观察脑活动变化等。

抑郁症患者的解剖环路主要涉及内侧前额叶网络和杏仁核，杏仁核及内侧前额叶网络的异常会导致从皮质到脑干的脑环路异常，产生抑郁症的情绪、认知、内分泌和神经化学的表现。从杏仁核和内侧前额叶发出的并行和汇聚的输出纤维投射到下丘脑、导水管周围灰质、基底核、蓝斑、背核和脊髓迷走神经核，这些核团调节压力及情绪刺激下的神经内分泌、自分泌、神经传递素及行为的反应。另外，杏仁核、前额叶内侧网络与皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路相互作用，通过与伏隔核、尾状核内侧、丘脑室旁核及背内侧核的主要连接来控制和限制对压力的反应。从临床的角度来看，阐明抑郁症患者神经环路中的不同组成结构的相互功能关系，将传统的依据症状学进行分类转变为基于病理生理学所导致的脑功能及神经环路的变化进行分类，有助于临床进行有效的治疗。

Mayberg等将与抑郁症有关的边缘-皮质环路模型涉及的脑区分成3个部分，每个部分代表与抑郁症相关的一组症状。包括：①被认为主要与抑郁症的注意和认知破坏有关（即注意力不集中、外显记忆损害及执行功能的损害）的背侧区（包括前额背外侧皮质、前扣带皮质背侧、顶叶和后扣带）；②主要调节自主神经和躯体的症状，如导致睡眠和食欲障碍的腹侧区（包括旁边缘皮质、皮质下和脑干区）；③与情绪、认知及行为反应不适应有关的前额腹外侧及眶额皮质、喙区（即前扣带喙部，连接背侧区和腹侧区），可能在整个网络中扮演重要的调节角色。

Fitzgerald等分别从静息态、情绪状态fMRI及对治疗的反应（包括药物治疗、电休克治疗、心理治疗以及经颅磁刺激）几个方面进行了Meta分析，在采用静息态功能成像的研究中，抑郁症患者与正常对照相比激活下降的脑区包括前膝下扣带、后扣带、双侧额中回、岛叶和左侧颞上回，过度激活的脑区则主要位于脑深部结构（包括丘脑、尾状核、额内侧回、额下回）以及皮质区域（包括左侧额上回和右侧额中回）。在针对治疗反应的研究中，治疗后脑功能激活增加的区域位于双侧额中回、扣带皮质（背侧和后侧）、壳核和其他几个皮质区域，激活下降的区域主要位于脑深部结构（包括岛叶、壳核、海马旁回和海马）、前扣带、膝下扣带、前额内下皮质和左侧额上回。

临床上根据对抗抑郁药的治疗效果将抑郁分为难治和非难治两大类，大约30%的抑郁症患者对标准的抗抑郁治疗（至少2个疗程足量应用不同种类的抗抑郁药物，每个疗程持续6周）没有反应或反应差（反应差定义为标准抗抑郁药物治疗后HAMD评分下降低于50%），称之为难治性抑郁，而对标准的抗抑郁药治疗有反应（标准抗抑郁药物治疗后HAMD评分下降超过50%）的称为非难治性抑郁，对难治性抑郁患者进行早期诊断，了解其神经环路与非难治性抑郁的区别，判断出神经环路中重要节点的位置，有助于对某些难治性抑郁患者进行有效的治疗（如深部脑刺激的介入治疗）。一项运用静息态功能连接方法的研究比较了难治、非难治性抑郁与正常对照及难治、非难治两者之间功能连接的差，与正常对照相比，非难治性抑郁功能连接下降的区域主要位于边缘-纹状体-苍白球-丘脑环路，包括前扣带、左右前额叶、海马、岛叶和杏仁核（图5-4-6）；难治性抑郁功能连接下降的区域主要位于丘脑-额叶环路，包括双侧前额叶、丘脑（图5-4-7）；非难治性抑郁组较难治性抑郁组显示更广泛分布的功能连接的下降，主要位于左侧杏仁核-前扣带皮质-右侧岛叶-楔前叶区（图5-4-8）。笔者认为难治与非难治抑郁患者功能连接下降的区域属于不同的环路，非难治抑郁患者功能连接下降的区域均属于药物作用的靶点，因此药物治疗有效，而难治性抑郁功能连接下降的丘脑-额叶环路非药物治疗靶点，因此抗抑郁药治疗无明显效果，而对针对前额叶经颅刺激治疗有效。

尽管对抑郁症的理解和认识在不断深入，但对抑郁症的确切病因及病理生理基础尚未完全明了，现在认为抑郁症的发生受多种因素的作用和影响，主要包括基因-环境相互作用、内分泌、免疫、代谢的调节及细胞、分子等因素的影响。由于目前抑郁症较低的缓解率，进一步了解抑郁病症改变的病理生理学基础以及药物治疗的机制势在必行。

图5-4-6 非难治性抑郁与正常对照相比功能连接下降的区域

(引自：Lui S, Wu Q, Qiu L, et al. Resting-state functional connectivity in treatment-resistant depression. Am J Psychiatry, 2011)

图5-4-7 难治性抑郁与正常对照相比功能连接下降的区域

(引自：Lui S, Wu Q, Qiu L, et al. Resting-state functional connectivity in treatment-resistant depression. Am J Psychiatry, 2011)

图5-4-8 非难治与难治性抑郁相比功能连接下降的区域

(引自：Lui S, Wu Q, Qiu L, et al. Resting-state functional connectivity in treatment-resistant depression. Am J Psychiatry,2011）

（廖 怡 李 飞 邱丽华 张体江 龚启勇）