介绍肺癌分子靶向治疗的热点药物

1．吉非替尼（gefitinib、lressa、ZD1839） 是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（EGFR－TKI），是第一个进入临床研究的肺癌靶向治疗药物。前期吉非替尼肺癌剂量评估研究1（IDEAL1）、吉非替尼肺癌剂量评估研究2（IDEAL2）研究显示对于复治的非小细胞肺癌在有效率、1年生存期和生活质量方面取得较好疗效，2003年美国食品和药品管理局批准其作为顺铂和（或）紫杉特尔治疗后进展非小细胞肺癌的二、三线治疗用药，后来由于吉非替尼生存评估研究（ISEL）中吉非替尼治疗组的生存并无明显受益而被叫停。但分层分析显示吉非替尼治疗可延长东方人、女性、不吸烟者、肺腺癌患者的中位进展时间（TTP）和中位生存时间。吉非替尼治疗在二线治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（SIGN试验）也显示，吉非替尼治疗含铂化学治疗失败的晚期非小细胞肺癌疗效不低于标准的紫杉特尔二线治疗，且耐受性更好，因此2006年第1版中国美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）把吉非替尼作为标准的二线治疗。吉非替尼是一种口服的表皮细胞因子受体酶氨酸激酶抑制药，客观缓解率约为25%，中位生存期为12个月。在影响缓解率和预后的因素中，性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定，女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）、无吸烟史的患者预后较好。各年龄层之间的疗效差异不大。吉非替尼治疗后症状的改善与肿瘤缓解率、生存期密切相关，那些症状不改善的患者预后不佳。虽然吉非替尼联合化学治疗并不会带来严重的毒性反应，但它也不能给患者带来更多的利益。所以，目前不推荐吉非替尼联合化学治疗用于一线治疗。吉非替尼对非小细胞肺癌脑转移的治疗有一定价值，脑转移相关症状明显改善，没有药物相关脑部毒性。吉非替尼治疗中最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，但最严重的是间质性肺病，一旦发生应立即停药并给予相应的治疗。

2．培美曲塞（pemetrexed，alimta） 培美曲塞是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。培美曲塞可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。培美曲塞已获得美国食品和药品管理局的批准上市，作为恶性胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗用药。主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。还有发热、感染、口腔炎或咽炎、皮疹或脱皮。对怀孕妇女可影响胎儿。

3．埃罗替尼（erlotinib，tarceva） 埃罗替尼是一种有效的、可逆的、选择性的人工型表皮生长因子受体（HERI／EGFR）酶氨酸激酶抑制药。美国食品和药品管理局批准其作为标准方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗方案。同吉非替尼类似，不吸烟者、女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）患者对埃罗替尼治疗更敏感。埃罗替尼治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关，而这一点在肺癌靶向治疗药物的研究中没有发现。埃罗替尼治疗后最常见的不良反应是皮疹、腹泻，最严重的是间质性肺病，部分危及患者生命。

4．西妥昔单抗（cetuximab，C－225） 西妥昔单抗是一种表皮细胞因子受体的单克隆抗体，目前的研究提示西妥昔单抗联合化学治疗和放射治疗可能有价值，但需大样本临床研究进一步证实。Rosel等评价了长春瑞滨或顺铂联合西妥昔单抗治疗表皮细胞因子受体表达的初治非小细胞肺癌的疗效。该试验共纳入86例患者，92%为Ⅳ期。结果显示，加用西妥昔单抗组总缓解率试验组（31．7%）高于对照组（20%），但无统计学差异，两组疾病进展时间（试验组4．7个月，对照组4．2个月）和中位生存期（试验组8．3个月，对照组7．0个月）无差异。试验组患者虚弱和乏力多见，感染及痤疮样皮疹的发生率更高，而胃肠道毒性或白细胞计数减少无显著差异。

5．贝伐他抗（avastin，bevacizumab，rhuMAb－VEGF） 是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得美国食品和药品管理局的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性。美国学者认为，紫杉醇或卡铂加贝伐他抗可考虑作为非小细胞肺癌新的标准治疗方案，但仍有待美国食品和药品管理局审核批准。已有研究证实ⅢB和Ⅳ期非鳞型非小细胞肺癌患者给予紫杉醇（200mg／m2）联合卡铂化学治疗，与在化学治疗基础上加用贝伐他抗（15mg／kg）对比，结果显示，化学治疗联合贝伐他抗组在有效率、中位无进展生存期和中位总生存期均显示明显优势。2006年的美国临床肿瘤协会会议（ASCO）上报道了一项Ⅱ期探索性临床研究，比较贝伐他抗联合埃罗替尼、贝伐他抗联合化学治疗（与培美曲塞或多西他赛）以及单药化学治疗（培美曲塞或多西他赛）分别对复发非小细胞肺癌患者的治疗作用。研究结果表明，贝伐他抗联合埃罗替尼组以及贝伐他抗联合化学治疗组患者的无进展生存期（PFS）分别为4．8个月和4．4个月，较单用化学治疗组（3．0个月）明显延长。该研究还表明，贝伐他抗联合埃罗替尼组的不良反应较其他两组少。最常见的不良反应是高血压，15%～25%的患者需要处理，有症状的高血压和恶性高血压较少见；另一个不良反应是蛋白尿，3%～5%的患者出现，但肾病性蛋白尿很少。还有黏膜少量出血较常见，多见有鼻出血和牙龈出血，一般不需要治疗。

6．恩度（endostar） 为血管抑制素类新生物制品，具有广谱抗血管生成活性。其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮上的α5β1整合蛋白（integrin，它是血管生成中的细胞黏附分子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外，其也能阻断金属蛋白酶2，9和13的活性，是多重的血管生成抑制药。联合长春瑞滨和顺铂化学治疗方案（NP方案）用于治疗初治或复治的Ⅲ或Ⅳ期非小细胞肺癌患者。常见不良反应（1%＜发生率＜10%）主要有心脏不良反应，主要症状有窦性心动过速、轻度ST段及T波改变、房室传导阻滞、房性期前收缩、偶发室性期前收缩等，常见于冠心病、高血压病患者。建议在临床应用过程中，定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者应用心电监护，对有严重心脏病病史而疾病未控制者应在医嘱指导下使用。少见（0．1%＜发生率＜1%）有消化系统反应［偶见恶心、呕吐、腹泻，肝功能异常（主要包括无症状性转氨酶升高），黄疸（主要为轻－中度，罕见重度）］和皮肤过敏反应（表现为全身斑丘疹，伴瘙痒）。用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心悸，绝大多数不良反应经对症处理后可好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发热、乏力多为轻中度。