儿童铅中毒的危害及预防措施

金属螯合剂指可与多种金属或类金属螯合而达到解毒目的的一类药物。金属、类金属中毒的毒性通常由于金属离子与代谢活性基团－NH2、－NH、－SH、－COOH、－OH相结合，导致生物活性物质功能障碍或酶活性降低。金属螯合剂的分子中亦含有－SH、－NH2、－COOH或－OH基团，他们均能给出电子，并较易与金属离子络合成为可溶性的、无毒或低毒化合物从尿中排出。与金属螯合后不再解离者，其解毒效果更好。络合剂驱铅作用强弱情况依次为：CaNa3DTPA（钙促排灵）＞CaNa2EDTA（依地酸二钠钙）＞ZnNa3DTPA（锌促排灵）＞Na2DMS（二巯基丁二酸钠）、DMSA（二巯基丁二酸）＞811（螯合羧酚）。

（一）依地酸二钠钙

依地酸二钠钙（calcium disodium edetate，CaNa2EDTA）是儿童铅中毒最常用的驱铅治疗药物。该药用于治疗铅中毒和其他重金属中毒已有50年的历史。

1.药理学　CaNa2EDTA静脉给药在血液中的半衰期为20～60min，给药后1h可从尿中排出总药量的50%。药物进入人体后主要分布于细胞外液，也可通过血脑屏障，脑脊液中药物的浓度可达到血浆浓度5%。药物不能进入红细胞，故只能排出细胞外液的铅。药物能很容易地通过胎盘，在胎儿体内和母体内的分布相似。注射CaNa2EDTA后，在血药浓度上升的同时，血铅和脑组织中的铅均会一过性上升（此对铅性脑病的治疗不利）。CaNa2EDTA结合铅后从肾脏排出，可使尿铅水平较未用药时上升20～50倍。正常的肾功能为药物代谢所必需。

2.用法与用量　CaNa2EDTA必须肠道外给药，静脉注射是首选方法。患儿需住院用药。由于依地酸二钠钙口服吸收效果极差，吸收率仅为5%，而且口服不但无任何药理作用，且可和铅络合成依地酸二钠铅被吸收到体内，反而增加铅的吸收，增加铅的毒害，故不宜口服。

CaNa2EDTA用量为1g/（m2·d），其每日总量一般不超过50mg/kg，用右旋糖苷或生理盐水配制成0.5%的浓度后在6～12h内静脉滴注或分2次静脉缓慢注射。患儿进行此项疗法，最好先用小量，即CaNa2EDTA0.2g溶于5%葡萄糖溶液200ml中，在1h以上的时间内徐缓地静脉滴入，如4h内无不良反应，再用上述剂量注射。持续2～3d，间歇5～10d为1个疗程，如果在第1疗程结束后7～14d内，血铅水平再次上升至2.172μmol/L（45μg/dl）以上，可再给予第2疗程。一般可连续应用3～5个疗程，以后根据病情，间隔3～6个月再行驱铅治疗。

重症患儿或当血铅值超过4.83μmol/L（100μg/dl）时，可用联合疗法。药物剂量和用法如下：先用二巯基丙醇（BAL），4mg/kg，1/4h，肌内注射；同时或稍后用依地酸二钠钙，每次12.5mg/kg，最大剂量75mg/（kg·d），静脉或肌内注射（上述二药在不同部位肌内注射）。能口服的患儿尽快口服青霉胺，（20～25mg）/kg，4/d口服，最大日用量1g，用药前应做青霉素过敏试验。联合治疗3～5d，血铅浓度降至正常，停用2d后再用下一个疗程。在重复疗程中，每日用量应酌情减少：依地酸二钠钙50mg/（kg·d），二巯基丙醇为15mg/（kg·d）。以上药物在应用过程中，均须注意其副作用，如患儿出现无尿，立即停用依地酸二钠钙。在用二巯基丙醇的过程中，勿同时应用铁剂。无尿4h以上者应同时作血液透析。患儿血铅值在3.84～4.83μmol/L（80～100μg/dl）时，依地酸二钠钙和二巯基丙醇应用2d，而后口服青霉胺5d。若肠道中无铅，可单用依地酸二钠钙5d或用二巯基丙醇加依地酸二钠钙3d。血铅值在2.88～3.84μmol/L（60～80μg/dl）者，可用短期依地酸二钠钙或较长期青霉胺治疗。美国现在治疗儿童铅中毒脑病时仍采用BAL－EDTA联合疗法，因为BAL（二巯基丙醇）为小分子药，可进入细胞内，阻止临床与生化状态的恶化。

研究发现，单独以CaNa2EDTA治疗儿童铅中毒脑病并不能降低其病死率，此可能与用药后脑组织中铅浓度反而上升有关。因为这个原因，目前对铅性脑病的治疗方案是先用二巯基丙醇，待二巯基丙醇发挥作用，同时肾脏开始泌尿后再开始用CaNa2EDTA。

除使用CaNa2EDTA外，在间歇期还应补充维生素C、镁和其他矿物质，但这要根据个人的病情和化验结果而定。

应用依地酸二钠钙治疗铅中毒应注意：

（1）切不可将依地酸二钠（Na2EDTA）替代依地酸二钠钙，前者在治疗过程中会引起严重低钙，甚至发生抽搐和死亡。

（2）肾功能障碍的患者不宜用CaNa2EDTA；静脉用药可能引起肾脏损害。

（3）治疗期间应监测肝、肾功能。尿常规中出现蛋白和细胞有形成分，血尿素氮、肌酐升高或无尿提示肾功能受累，应该停药。在治疗的第5天，转氨酶可能上升，但一般情况下，这是一过性的，治疗停止后约1周内可恢复到原来水平。

（4）CaNa2EDTA在驱铅的同时，也排出其他元素，如锌、铁等，治疗期间血清锌可降低30%～40%。因此在驱铅治疗结束后，应注意监测和补充上述元素。但如果在驱铅治疗期间补充这些元素，会降低药物的驱铅效果。

（二）二巯基丙醇

二巯基丙醇（Dimercaprol，BAL）是20世纪40年代合成的解毒药，也称英国抗路易斯毒气剂，1947年开始报道用于铅中毒的治疗。1950年的报道证实能大大降低儿童铅中毒脑病的病死率。临床主要用于血铅水平超过3.620μmol/L（75μg/dl）的症状性铅中毒或铅中毒脑病的患儿。

1.药理学　肌内注射给药后30～60min血药浓度达高峰，2个分子的BAL能结合1个原子的重金属，形成稳定的络合物。药物和铅形成的络合物可经大便或尿排出。药物降解代谢在给药4h后基本结束，大部分药物经胆汁分泌后经肠道排泄，因此，在肾功能损害情况下也能应用。药物有较高的清除骨铅的能力，对红细胞内的铅也有螯合作用。但清除肾脏、脑组织和软组织中铅的能力逊于CaNa2EDTA。

2.用法与用量　由于二巯基丙醇不溶于水，临床上使用的制剂是10%的油剂，供深部肌内注射用。BAL主要用于症状性铅中毒或铅中毒脑病的患儿，常与CaNa2EDTA合用。治疗时首先以75mg/m2BAL深部肌内注射，然后以相同剂量1/4h肌内注射，日总剂量450mg/m2。1个疗程3～5d。待患儿有尿排出时始用依地酸二钠钙，用法同前，连用5d为1个疗程。依地酸二钠钙用药的时间至少应在首剂二巯基丙醇给药后4h以上。如在第1疗程结束后5～7d内血铅水平又上升至2.172μmol/L（45μg/dl），可单用依地酸二钠钙进行第2疗程。

应用二巯基丙醇治疗儿童铅中毒应注意：

（1）治疗期间应监测肝、肾脏功能和保持水、电解质平衡。

（2）对G－6－PD缺乏的患儿，二巯基丙醇可引起溶血，因此，这类患者的铅中毒只有生命危险时才考虑用BAL作为驱铅剂。

（3）治疗期间不能用铁剂。二巯基丙醇与铁剂有很强的结合能力，并生成具有毒性作用的络合物。

（4）30%～50%的患儿在二巯基丙醇治疗期间有轻度发热、转氨酶升高、恶心、呕吐、心动过速、出汗等不良反应，但多数情况下这些症状是一过性的，在药物被代谢、排泄后反应会自然消失。

（三）青霉胺

青霉胺（Penicillamine）有驱铜的作用，最早用于治疗肝豆状核变性的先天性铜代谢障碍的疾病。青霉胺1956年开始用于职业性铅中毒的治疗，1970年首次用于儿童铅中毒病例。由于没有任何研究能够说明青霉胺比传统药物依地酸二钠钙和二巯基丙醇有何优越之处，所以在美国青霉胺至今尚未得到FDA批准用于儿童铅中毒的治疗。但有人认为，青霉胺对血铅在1.689μmol/L（35μg/dl）以下的铅中毒患儿的治疗安全、有效，服药方便，血铅水平反跳的现象较少、较轻，且不良反应相对较小，有可能较长期用于治疗。

1.药理学　口服吸收良好，1～2h血药浓度即能达到高峰，半衰期约1h。青霉胺能与铅结合成络合物从尿中排出。青霉胺结合铅的具体机制可能是：

（1）铅原子与青霉胺中的单一巯基结合。

（2）铅与毗邻的硫和氮原子结合。

（3）两个青霉胺分子结合一个铅原子。

2.用法与用量　一般认为，青霉胺可以用于血铅水平在0.965～1.930μmol/L（20～40μg/dl）的铅中毒患儿，治疗剂量每日（25～35mg）/kg。以小剂量开始可减少不良反应。如：第1周仅用总剂量的25%，第2周用总量的50%，第3周再用全量。

也有人介绍其他用药方法：治疗前测定全血细胞计数、血小板计数、尿常规、血清尿素和血肌酐；开始时剂量是10mg/kg，1/d，口服。第2周增至每日20mg/kg，分2次，口服。治疗2周后随访患儿，重复上述血液和生化检查，观察有无皮疹和胃肠道反应等不良反应。如患儿能耐受，调整剂量至每日30mg/kg，分3次口服，此剂量一直维持至治疗结束。治疗期间每隔2～4周随访1次，观察血液学指标、肾功能变化和有无新的不良反应出现。治疗后患儿血铅水平下降至0.724μmol/L（15μg/dl）以下方可停药。1988年Shannon等对75例血铅25～40μg/dl的铅中毒儿童的研究结果是，76d的疗程能使血铅水平下降33%。

3.注意事项

（1）青霉胺不是特异性的驱铅剂，它在排铅的同时也排出其他必需微量元素如锌、铜，应在治疗的间歇期或治疗后及时补充这些元素。

（2）治疗同时服用铁剂会严重降低青霉胺的驱铅功效，应予避免。

（3）铝、镁、制酸药和食物能影响青霉胺的吸收。

4.停药指征　青霉胺治疗儿童铅中毒过程中，有下列情形之一者应立即停药：

（1）血铅水平继续升高（提示铅暴露仍在继续）；未脱离铅污染环境，此时应积极寻找铅污染源，而不是继续用药。

（2）患儿出现全身性荨麻疹，考虑药物过敏所致。

（3）血小板计数在＜100×109/L。

（4）白细胞计数在＜3.0×109/L。

（5）出现蛋白尿、血尿（红细胞＞10个/高倍镜视野）、脓尿（白细胞＞10个/高倍镜视野）。

（四）二巯基丁二酸

二巯基丁二酸（2，3－dimercaptosuccinic acid，DMSA）是我国研制的解毒药，20世纪50年代研制并用于治疗血吸虫病。1965年中国药理学家丁光生等首先发现二巯基丁二酸对铅中毒可达到与依地酸二钠钙相仿的治疗效果，也可用于锑、汞、砷等中毒的解救，此后，从20世纪60年代开始，二巯基丁二酸被广泛应用于职业性铅中毒的治疗。

1991年1月，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准二巯基丁二酸作为口服驱铅治疗药物应用于儿童铅中毒的治疗，成为第一个被正式批准为口服治疗儿童铅中毒的药物。DMSA疗效确切，能选择性排铅，给药方便，易为患儿和家长接受，治疗过程中无需住院，有利于降低医疗费用。DMSA的应用成为20世纪90年代儿童铅中毒治疗方面的最主要的进展。目前关于二巯基丁二酸应用于儿童铅中毒的经验尚不多，但其应用于临床是有坚实的理论基础的。由于1岁以下儿童的疗效和不良反应尚无研究资料，故临床用药要慎重。

1.药理学　二巯基丁二酸口服后不能完全被机体吸收，药物吸收入血后95%与血浆蛋白结合，血药浓度在2h后达到高峰，半衰期为48h。二巯基丁二酸能与铅结合成水溶性的络合物从肾脏排出，其机制尚不清楚。其代谢产物在口服给药后2～4h可从尿液中测得，动物实验表明，DMSA的驱铅功效优于CaNa2EDTA，尤其对软组织和脑、肾组织中的铅有较强的清除能力，对铅毒性所致生化变化的改善效果也较好。

2.用法与用量　临床应用DMSA的经验尚在逐步积累中。DMSA一般只用在血铅水平在Ⅳ级（＞2.172μmol/L）以上的铅中毒患儿。用法：常规剂量10mg/kg，1/8h，口服，连服5d；服药第6天起，给维持剂量10mg/kg，1/12h，口服，连服14d，一疗程为19d。

3.临床应用研究证明　EMSA所用剂量与血铅下降和尿铅分泌均有良好剂量－效应关系。1988年Graziano等研究发现，用DMSA30mg/（kg·d）降血铅和逆转与铅中毒有关的生化变化的效果最佳。在停药后2周，CaNa2EDTA组的血铅水平回复到治疗前的100%的水平，而DMSA治疗组的血铅水平回复到治疗前水平的60%。研究者认为，在常规给药5d后再维持剂量给药2周，有助于减少血铅的反跳。

动物实验中发现DMSA有阻抑铅吸收的作用，但还未在临床研究中得到证实。Stremski等对17例铅中毒儿童研究发现，用DMSA驱铅治疗的患儿如果不脱离铅污染环境，其血铅水平并不能降低，此说明，DMSA并不能减少铅的吸收。

临床研究结果可归纳为以下几点：

（1）一般前5d常规剂量的治疗驱铅效果比较明显，30mg/（kg·d）剂量的DMSA能够使血铅水平下降到治疗前的30%～40%。

（2）和其他驱铅药物一样，治疗后有血铅水平反跳，但DMSA降血铅后反跳的程度较轻。若再以维持剂量给药14d后，可减少血铅的反跳现象。因此，为达到满意的效果，必须要多个疗程用药。有人用同样的方法对血铅在0.965～2.123μmol/L（20～44μg/dl）的铅中毒儿童继续治疗，发现疗效相仿，因此认为二巯基丁二酸对血铅水平在2.172μmol/L（45μg/dl）以下的患者也有效。

（3）DMSA能使铅毒性所引起的代谢障碍逆转。ALAD活力上升和血铅水平下降相平行。

4.二巯基丁二酸特点

（1）二巯基丁二酸为口服药，比依地酸二钠钙和二巯基丙醇用药方便，无需静脉或肌内注射，易为患儿和家长接受；治疗过程中也无需住院治疗，有利于降低医疗费用。

（2）与传统口服驱铅制剂青霉胺比较，疗效更肯定，可选择性排铅，而没有如青霉胺那种在驱铅同时也排出大量锌、铜等人体必需微量元素的不良反应。

（3）二巯基丁二酸驱铅作用较依地酸二钠钙优，能有效地清除软组织、脑和肾组织中的铅。

（4）治疗后虽有反跳现象，但较依地酸二钠钙轻。

（5）较其他驱铅药物安全，以30mg/（kg·d）剂量治疗时，二巯基丁二酸无明显的不良反应发生。

5.注意事项

（1）在服药时，应确保所在环境中的铅污染源已经适当处理或患儿已离开铅污染源，如果患儿不脱离铅污染环境，二巯基丁二酸并不能减少铅的吸收。

（2）治疗过程中应每周监测全血细胞计数、转氨酶水平和血铅水平。

（3）治疗结束时也应每周检测血铅水平，以监测有无血铅的反跳。

（4）注意不良反应，4%的患儿在治疗过程中出现皮疹、胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏等不良反应，6%～10%的患儿会出现转氨酶异常。如出现严重皮疹应停药。

（5）如有必要，DMSA治疗可重复进行多个疗程，但两个疗程至少要相隔2周的时间。

（五）二乙烯三胺五乙酸三钠钙（促排灵，CaNa3DTPA）

排铅效果肯定，可酌情应用。每次（15～30mg）/kg，溶于生理盐水中，配成0.2%～0.5%溶液，静脉滴注，用3天停3天为1个疗程。

（六）枸橼酸钠

在急性中毒时，也可应用枸橼酸钠，使与铅化合成枸橼酸铅，虽可溶于血内，但因不易游离，故无毒性作用，能由尿排出而不致中毒。剂量为3～8g/日（成人量），分数次口服，必要时可用2.5%溶液做静脉注射。

（七）新药

1.琥珀酸衍生物（化合物）Succimer（Chemet），已由FDA批准，用于螯合儿童体内的铅，该药能减少因铅中毒所致的疾病及死亡率。Succimer仅获准用于血铅含量高于2.173μmol/L（45μg/dl）的儿童。

2.吡咯并喹啉醌（PQQ），细菌中多种重要酶类的辅基，能影响呼吸链功能与体内自由基水平。2002年徐沁等研究发现，PQQ能降低铅中毒小鼠体内的铅含量，PQQ具有毒副作用少，不影响体内铜与锌含量，可补充铅损伤所致内源性PQQ缺乏的优点，因此，有希望成为儿童铅中毒治疗中更安全的药物。

（八）联合用药

1.维生素B1　研究表明，维生素B1与其他维生素或必需微量元素联合应用，驱铅效果更佳，而且预防性给药比铅暴露后给药更有效。将维生素B1与CaNa2EDTA联合使用，可提高CaNa2 EDTA的驱铅效率，使尿铅排泄量增加，从而降低脑等组织中的铅浓度。维生素B1与CaNa2EDTA的协同作用，与维生素B1及其代谢产物与铅形成更易排泄的复合物有关，还可能通过降低CaNa2EDTA的离子特性，使其更易进入细胞，从而有效地螯合细胞内的结合铅。据Kim等报道，维生素B1与CaNa2EDTA联合应用，在降低血和组织中的铅滞留方面，比他们任何一种单独应用时效果更好，因为维生素B1能够动员细胞内铅进入血流，以维生素B－铅复合物形式排出，从而使铅引起的神经生理功能改变逆转。推测这与维生素B1能维持细胞膜完整性和降低铅在中枢神经系统的沉积有关。Tandon等的研究发现，维生素B1、维生素B6以及叶酸能够加强CaNa2EDTA的解毒作用，既可能通过维生素及其代谢产物与铅形成更易排泄的复合物而表现为直接保护作用，也可能通过修饰螯合剂的解毒性能而表现为间接保护作用。

维生素B1含有一个嘧啶环和噻唑核，2摩尔维生素B1中侧链上的羟基（－OH）和噻唑核中的硫（S）原子可能参与铅的螯合。Flora等发现，维生素与DMSA联合应用比与DMPS合用效果更明显。尤其是将维生素B1与DMSA合用时，可有效地加快脑铅的排出。这一发现非常重要，因为目前尚无一种螯合剂可有效地驱除脑铅。维生素B1与铅相互作用的机制、螯合剂和维生素B1联合用药后，与神经生理功能有关的生化机制还有待进一步研究。

2.维生素C　已知铅中毒可引起维生素C缺乏及其代谢改变。因此，无论单独补充维生素C还是将其与螯合剂合用，均会起到双重作用，不仅可缓解铅所致维生素C缺乏及其代谢紊乱，又可作为一种补充性螯合剂。据报道，接触铅工人服用维生素C和锌可以降低血铅水平。饲料中补充维生素C和铁，可预防染毒大鼠生长迟缓、食欲缺乏、贫血等铅中毒症状，并且可通过抑制铅吸收而降低组织中的铅蓄积。给予CaNa2EDTA同时给予维生素C或将维生素C与维生素B1合用，既可增加尿铅排泄量，降低组织中的铅负荷，又可显著提高CaNa2EDTA、DMSA的驱铅效果。维生素C可增强螯合剂的驱铅效果，推测可能通过其中的羟基（－OH）或由两分子维生素C形成的C＝O基构成螯合环，然后与铅结合成可溶性复合物而起作用，同时还可能通过其在体内将二硫化物还原为含巯基的化合物而起作用。

3.维生素E　大鼠铅中毒缺乏维生素E时，可出现贫血、脾大和红细胞脆性增加。通过饲料补充维生素E则可预防由铅引起的红细胞变形。同时还发现，在排铅的同时给予维生素E，可以预防δ－氨基－γ－酮戊酸脱水酶（ALAD）活性下降、尿δ－氨基－γ－酮戊酸（ALA）升高，减少铅在血和肝中的蓄积。维生素E对铅中毒的预防作用可能与其抗氧化特性和影响药物代谢酶系有关。

4.蛋氨酸　蛋氨酸是一种含硫氨基酸，在细胞内可转化为参与多种毒物解毒过程的谷胱甘肽。现已证实，S－腺苷－蛋氨酸有预防人和动物铅中毒的效能。摄入适量的含硫氨基酸可以增加谷胱甘肽的生物利用率，从而增加铅的排泄，使铅所致的血液学失调逆转，尤其是对ALAD活性抑制的缓解作用特别明显。研究表明，无论单独给予蛋氨酸还是与锌同时给予，均可阻止铅引起的肝谷胱甘肽下降和血ALAD活性下降，并可降低尿ALA排泄以及减少铅在组织中的蓄积。Flora等发现，在铅暴露的同时，给予蛋氨酸和锌，比铅暴露后再给予这两种化合物效果更好，这可能与其减少铅吸收有关。另外，补充蛋氨酸和锌，可以使CaNa2EDTA、DPA或DMPS等动员体内铅以及恢复生化改变的效果增强。Kachru等发现，螯合剂驱铅一般通过尿液排出，而蛋氨酸则通过胆汁排铅。

5.必需微量元素　铅中毒螯合治疗的最大缺点是因其非特异性而排泄内源性的必需微量元素。因此，在螯合治疗中，同时补充微量元素不仅可预防微量元素缺乏综合征，而且可以通过与铅竞争配体而加速解毒过程。Flora等报道，在铅中毒螯合治疗时，补充锌不仅可以加强CaNa2EDTA、DMSA及DPA的治疗效果，而且可以维持体内锌水平，如螯合剂和锌合用时，肝、肾中的铅排泄及血ALAD酶活性恢复均比单独应用螯合剂时效果好。但ZnNa2EDTA和ZnCaEDTA的驱铅效果均不如CaNa2EDTA，提示只有同时给予无机锌，才能加强螯合剂的驱铅效果。动物实验表明，用CaNa2EDTA、DMSA等治疗铅中毒时，引起铜从尿中丢失、血铜水平降低。但同时补充铜仅补偿了体内铜丢失，而并未加强螯合剂的驱铅效果。若在螯合治疗同时给予锌和铜，则可增强CaNa2EDTA和DMSA的驱铅效果。还有人发现，在螯合治疗的同时，给予铁或硒，也可增强DMSA或CaNa2EDTA的治疗效果。

6.混合配体螯合　混合配体螯合是指同时应用两种不同特性或作用方式的螯合剂进行螯合治疗。Andersen等发现，用混合配体螯合比单个螯合剂的效果更佳，如将一亲水性和一疏水性的螯合剂合用，更有利于动员细胞内和细胞间不同位点的有毒金属。Dhawan等报道，将DMSA和α－巯基－β－（2－呋喃基）丙烯酸（MFA）合用，在增加尿铅排泄和降低肝中铅负荷方面均比其单独应用效果好，这可能是其加强骨铅动员的结果。混合配体螯合还可以克服螯合剂的某些缺点，如将驱除软组织铅螯合剂和驱除骨铅螯合剂合用，可防止骨铅释放后再进入软组织中或再沉积于骨中。

（九）驱铅药物的不良反应

（1）胃肠道反应：如食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等。

（2）体内微量元素失衡：在驱铅的同时，也排出体内的必需微量元素，引起体内微量元素失衡。所以使用螯合剂期间注意补充必要的矿物质，特别是铁、锌、铬。

（3）内脏功能和细胞损害：主要是肝、肾功能损害和周围血白细胞、血小板下降等。