肾衰竭患者常见并发症及药物治疗

（一）肾性贫血

在慢性肾功能不全患者中，许多机制可导致或加重贫血，其中最重要的是肾脏促红素分泌的减少，这一原因是可纠正的。在肾功能进展的过程中，早期阶段就已经有了贫血，但严重的红细胞计数及血细胞比容降低出现较晚。贫血与左心室扩张、代偿肥厚所致的心血管疾病之间是有关的，并会导致终末期肾病患者病死率的增加。血红蛋白浓度与左心室舒张末期容量及左心室的质量呈负相关。左心室舒张末期容量及质量随着血红蛋白浓度的下降而增加。

欧美的治疗指南中，进行性发展的慢性肾功能不全患者，在心脏结构发展至不可逆转或仅有部分可逆转之前必须给予促红细胞生成素（EPO）治疗。目前越来越明确，贫血所致的心脏损害程度越重，就越难于逆转，即便是应用冲击疗法治疗，也收效甚微。

血红蛋白浓度＜110g／L是促红细胞生成素治疗的指征。但是理想的血细胞比容水平应是多少，目前仍有争议。最近研究认为血细胞比容保持在40%没有危险，相对于部分纠正贫血来说，这样更有利于控制左心室的肥厚。2007年K／DOQI肾性贫血治疗的目标值来自前瞻性随机对照的临床研究，提出目标值血红蛋白110～120g／L。

显然在促红细胞生成素治疗前应评估体内铁的含量，因为缺铁可导致促红细胞生成素的抵抗。转铁蛋白饱和度＜20%和血铁浓度＜100ng／ml提示铁缺乏。一旦有缺铁的证据，应在促红细胞生成素治疗前静脉补铁以保证应用最小剂量的促红细胞生成素发挥最大的作用。铁剂的注射速度和单次剂量取决于铁剂的剂型。由于促红细胞生成素价格昂贵，即使在西方国家透析前应用也是一个经济负担。越来越多的证据显示，因持续的、未经治疗的贫血所致的心血管并发症会导致随后的医疗费用进一步增加。常用改善肾性贫血的药物如下。

1．促红细胞生成素

（1）剂型、剂量：针剂，剂量为每支1　500U、2　000U、3　000U、4　000U、10　000U。

（2）用法：初始剂量为每周80～120U／kg体重，分2～3次皮下注射；维持剂量依据血细胞比容或血红蛋白水平调整，大多数患者维持性治疗需要的促红细胞生成素的剂量约为初始剂量的75%。

（3）药理作用：本品主要作用在于与红系祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞增殖和分化，促进红母细胞成熟，增多红细胞数和血红蛋白含量；稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶功能。

（4）注意事项：①主要不良反应是血压升高，偶可诱发脑血管意外，癫发作；其次为透析通路血栓、高血钾、纯红细胞再生障碍性贫血。其他如瘙痒、发热、恶心、头痛、关节痛等。②血液透析难以控制的高血压患者，某些白血病、铅中毒患者及孕妇禁用。对本品过敏者禁用。癫患者、脑血栓形成者慎用。③应用期间严格监测血压、血栓情况及血清铁含量。

2．铁剂　有口服铁剂和静脉用铁剂。

（1）复方硫酸亚铁（福乃得）

①剂型、剂量：复方片剂，含硫酸亚铁525mg。

②用法：初剂量为每天1片口服；维持剂量每2～3天1片，根据促红细胞生成素用量调整。

③药理作用：提供造血原料。

④不良反应：a．有胃肠不适、腹痛及腹泻等；偶可致便秘。一般饭后服为宜。b．粪便可能呈黑色，需预先告知病人。

⑤注意事项：a．服时忌茶，也不宜与鞣酸蛋白及抗酸药碳酸氢钠等同服，以防阻碍铁的吸收。b．稀盐酸与维生素C能促进铁剂吸收常合并使用。c．铁剂与四环素类药物可形成络合物，可互相阻碍吸收。

（2）琥珀酸亚铁（速立菲）

①剂型、剂量：片剂，100mg。

②用法：初剂量为200mg，每日3次口服；维持剂量0．1～0．4g／d，根据促红细胞生成素用量调整。

③药理作用：补充造血原料。

④不良反应及注意事项：同硫酸亚铁片。

（3）多糖铁复合物（力蜚能）

①剂型、剂量：片剂，150mg。

②用法：初始量为每日300mg；维持剂量为每日150mg。

③药理作用：补充造血原料。

④不良反应及注意事项：较复方硫酸亚铁和琥珀酸亚铁胃肠道反应小。

（4）右旋糖酐铁（科莫非）

①剂型、剂量：针剂2ml，每支含100mg铁。

②用法：静脉滴注，100～200mg右旋糖酐铁用0．9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至100ml。给予首次剂量时，应先缓慢滴注25mg至少15min，如无不良反应发生，可将剩余剂量在30min内滴注完毕。

③适应证：适用于不能口服铁剂或口服铁剂治疗不满意的缺铁病人。

④不良反应及注意事项：右旋糖酐铁的主要不良反应为过敏性反应，可在给药后的几分钟内发生。因此建议在给予病人初次剂量前先给予0．5ml右旋糖酐铁（相当于25mg铁），如60min后无不良反应发生，再给予剩余的剂量。急性过敏反应表现为呼吸困难、潮红、胸痛和低血压，发生率约0．7%。缓慢静脉注射可降低急性严重反应。过敏反应一般出现在给予试验剂量时间内。最常见的不良反应是皮肤瘙痒（1．5%）、呼吸困难（1．5%）。其他不良反应有胸痛（1．0%）、恶心（0．5%）、低血压（0．5%）、淋巴结肿大（0．5%）、消化不良（0．5%）、腹泻（0．5%）、潮红（0．3%）、头痛（0．3%）、心脏停搏（0．2%）、关节肌肉疼痛（0．2%）等。偶有注射部位的静脉疼痛和感染的报道。

任何右旋糖酐铁的肠道外给药都可能引起致命性的过敏反应。对药物有过敏史的病人这种可能性增加。给有自身免疫性疾病或有炎症的患者用药，可能会引起Ⅲ型变态反应。静脉注射过快可能引起低血压。对有感染的儿童可能会产生不利影响。有动物和人体的资料显示，在同一部位反复肌内注射可出现肉瘤。

（5）蔗糖铁（维乐福）

①剂型、剂量：针剂，每支5ml，含100mg铁。

②用法：在新病人第1次治疗前，应按照推荐的方法先给予一个小剂量进行测试，成年人用1～2．5ml（20～50mg）铁，应备有心肺复苏设备。如果在给药15min后未出现不良反应，继续给予余下的药液。1ml本品最多只能稀释到20ml生理盐水中，稀释液配好后应立即使用（如：5ml本品最多稀释到100ml生理盐水中），100mg铁至少滴注15min；200mg至少滴住1．5h。铁蛋白＜200ng／ml时，每次100mg，透析结束后使用，连续10次，以后根据铁蛋白水平每1～2周1次。

③适应证：用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的缺铁性贫血病人，如口服铁剂不能耐受或吸收不好者。

④不良反应及注意事项：罕见过敏性反应，偶尔出现金属味、头痛、恶心、呕吐、低血压。极少出现副交感神经兴奋、胃肠功能障碍、肌肉痛、发热、在输液部位发生静脉曲张或痉挛。

有支气管哮喘、铁结合率低和（或）叶酸缺乏症的病人，应特别注意过敏反应的发生。有严重肝功能不良、感染、过敏史的病人慎用。如注射速度太快，会引发低血压。谨防静脉外渗漏。妊娠前3个月不建议使用，妊娠中、晚期慎用。

（二）骨与矿物质代谢的改变

钙磷代谢紊乱及骨病是慢性肾衰竭（CRF）病人的重要并发症之一，它可发生在其早期，并贯穿在进行性肾功能丧失的过程中，且受到各种治疗因素的影响。大量的证据表明慢性肾衰竭时的钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进与增加的发病率及病死率相关。

1．骨与矿物质代谢的改变主要原因　①高磷血症；②活性D3水平降低（及随后出现的低钙血症）；③骨骼对甲状旁腺素（PTH）产生抵抗，从骨骼中释放到血中的钙离子减少。血钙降低和血磷增加均可导致甲状旁腺功能亢进。

高磷血症可刺激甲状旁腺素分泌，主要由于慢性肾衰竭时维生素D缺乏，尿磷排泄减少。此可导致高转换和低转换性骨病。

2．骨与矿物质代谢的改变治疗原则　为纠正和预防这一并发症，在肾功能不全的早期必须应用两种主要治疗措施。

（1）通过合理的饮食以及磷结合剂的应用减少磷的吸收：饮食中磷的摄入应该在800～1000mg／d，CKD5期血磷应＜1．78mmol／L。每日摄入含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1　500mg，每日总离子钙的摄入不要超过2　000mg。透析病人如果连续2次化验均有高血钙（校正的血钙＞2．54mmol／L）或血浆全段甲状旁腺素＜150pg／ml，不要使用含钙的磷结合剂。

Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。用法：每日3次，餐中服用，每次2～4片，临床研究已证明：其有效降低血磷，降低高钙血症发生率。碳酸镧（Lanthanum　Carbonate）可有效控制血磷，高钙血症发生率低于碳酸钙。

至于骨化三醇以及维生素D的类似物，长期使用会增加高钙血症的危险性。如果高磷血症未充分纠正，同时使用碳酸钙作为磷酸盐结合剂最终会加重高钙血症，这可能导致血钙磷乘积的升高，钙在各个组织，包括血管壁和冠状动脉中隐匿性沉积，导致严重并发症。

（2）通过饮食和活性维生素D治疗纠正低钙血症。

实际上，在肾功能不全的进展过程中出现高磷血症，用活性维生素D控制血钙以前，是比较容易先通过饮食和磷酸盐结合剂来纠正的，如果血钙在正常范围（2．3～2．4mmol／L）以下，尽管控制了高磷血症，甲状旁腺素水平仍然呈增加趋势，这时必须给予口服骨化三醇纠正血钙水平，钙磷乘积不超过55。如果存在超过最大正常值的危险，可使用新型维生素D类似物（这类药物目前只能在少数国家买到）抑制甲状旁腺素的分泌，并且对血清钙和磷的影响非常小。

（三）脂质代谢异常的纠正

慢性肾功能不全中脂质代谢的异常主要因肾损害所致。如患者无长期的严重蛋白尿或肾病综合征，血脂代谢异常主要表现为三酰甘油（甘油三酯）、富含三酰甘油的β极低密度脂蛋白胆固醇、ApoB、ApoCⅢ和脂蛋白的升高，高密度脂蛋白胆固醇和Apo－AI的水平降低。尽管小颗粒低密度脂蛋白胆固醇比例偏高，低密度脂蛋白胆固醇－C可在正常范围。患者通常有富含三酰甘油的脂蛋白如中间密度脂蛋白微粒增多。上述成分均为高密度脂蛋白胆固醇－C、低密度脂蛋白胆固醇－C之外的致动脉硬化的独立危险因素，目前它们是低密度脂蛋白胆固醇之外，作为非高密度脂蛋白胆固醇的研究目标。法国Necker医院有一项回顾性研究显示，未出现心肌梗死的97例慢性肾衰竭患者与41例发生心肌梗死的患者相比，后者高密度脂蛋白显著高于前者，三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、ApoB和脂蛋白水平显著低于前者。脂质的异常非糖尿病肾病患者的肾损害作用几乎等同于糖尿病肾病患者。

改变不良的饮食习惯和生活方式对于纠正脂质异常是非常有效的。目前一致认为，无论低密度脂蛋白胆固醇升高还是富含三酰甘油的残余脂蛋白微粒蓄积时，都必须使用降脂药物。

低密度脂蛋白升高时，首选他汀类药物。但是，富含三酰甘油的残余脂蛋白微粒和中间密度脂蛋白蓄积时，应该如何治疗，目前仍存在争议。以往应用最多的是纤维衍生物一类的药物，尤其是吉非贝齐（gemfibrozil），这类药物可引起多发性肌炎，这一不良反应可通过减量降低其发生率。越来越多的研究表明，他汀类药物如阿托伐他汀（atorvastatin）可显著减少动脉粥样硬化。

（四）高血压

1．慢性肾功能不全患者的高血压　慢性肾功能不全，尤其是终末期患者高血压发生率高达90%。主要机制有：①水钠平衡紊乱，水钠潴留；②肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）及自主神经系统活性增高。高血压可加快肾脏疾病的进展，特别是糖尿病肾病和尿蛋白阳性的慢性肾小球肾炎。高血压在心血管疾病的进展中起重要作用，这种作用的机制可能是病肾单位数量的减少导致的肾小球内血流动力学改变如小球内高压、高滤过。

在上述情况下入球动脉呈扩张状态，动脉的高血压直接传递至小球毛细血管壁，增加了球内压力，加剧了小球损害。肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制药如血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素受体Ⅰ拮抗药（ARB）可以扩张出球小动脉，不仅能拮抗血管紧张素－Ⅱ导致的全身性血管收缩，还可以减轻小球的高滤过，保护肾小球结构，减轻高血压的肾损害。

由于肾小管腔内蛋白运输量增加可加剧小管损伤的恶化，上述药物可显著减少患者的尿蛋白量，从而延缓肾功能不全进展。这一保护作用已在中度肾功能不全的糖尿病和非糖尿病蛋白尿患者中得到证实。因此，ACEI或ARB是轻中度肾功能不全病患者的首选抗高血压药物。低钠饮食，合用利尿药（即使是小剂量），均可增加其作用，还可促进肾小管泌钾，防止ACEI类药物对抗醛固酮所致的高血钾。由于其保钾作用，在合并高钾的重症肾衰竭中，ACEI必须慎重使用。且ACEI对肾素－血管紧张素系统有拮抗作用，对肾大动脉阻塞所致的缺血性肾病的老年患者可能会导致肾功能不全的急剧恶化。在这种情况下及所有非小球性疾病中（包括多囊肾），应选用钙离子拮抗药，而在其他疾病中可合用ACEI。

应用上述3种药物（ACEI、钙离子拮抗药、利尿药），必要时加用β受体阻滞药，可使血压得到良好控制。目前，有关高血压在肾功能不全快速进展中的作用的研究显示：目标血压值必须低于以前的标准，血压应在130／80mmHg以下（有蛋白尿者，120／70mmHg以下更好）。

2．血液透析中的高血压　以下因素可以引起透析中的高血压：①失衡综合征；②硬水综合征或高钙透析液；③脱水可能导致血液中某些缩血管活性物质浓度增加；④低钾或无钾透析液；⑤降压药物的清除。可以被透析清除的药物包括多数ACEI和β受体阻断药，而钙离子拮抗药和α受体阻断药一般不被透析清除。

对透析中发生高血压的患者，要仔细寻找原因，以预防为主。对于服用抗高血压药物的患者，将抗高血压药物改为透析前服用，或根据情况增加透析前抗高血压药物剂量。如果透析中发生高血压，可舌下含服硝苯地平或卡托普利，必要时使用静脉抗高血压制剂，以防透析中发生心脑血管意外。

（五）心血管病变

心血管疾病有两种主要表现，即左心室肥大（可致心力衰竭）和冠心病。可发生在肾衰竭早期，在向终末期肾衰竭进展过程中或其后正规透析治疗过程中逐步加重。

高达50%的慢性肾功能不全患者在终末期肾衰竭之前有左心室肥大。心血管疾病是透析前及透析病人死亡的首要原因，防止其发生是肾病学家的主要目标。

多种因素可诱发心血管疾病，例如高血压、血脂异常、动脉硬化、贫血和血容量扩张，体液潴留的毒性作用可能也参与其中。含硫氨基酸（同型半胱氨酸）由于可增加血管平滑肌细胞的增殖（动脉硬化最显著的特征），也是心血管疾病的独立危险因素。最近发现慢性肾功能不全中有活性氧生成增加，因此，低密度脂蛋白氧化增加和糖基化终末产物（AGE）生成的氧化应激可加剧血管和内皮功能异常及动脉硬化。

左心室肥大可由压力超负荷（导致张力增加）或容量超负荷（导致切应力增加）引起。第一种情况可出现向心性肥大。然而，当容量超负荷同样存在时，就可出现心室扩张（离心性肥大伴扩张）。

缺血、毛细血管床的减少、间质纤维化的加重、超声心动图显示的左心室扩张和射血分数降低可导致心肌功能障碍，进而导致急、慢性心力衰竭。

由于内膜中层增厚，即使在动脉硬化损伤尚未出现时尿毒症患者也经常出现大动脉顺应性（弹性）下降。在肾功能减退的患者，特别是伴发长期的重度蛋白尿和高胆固醇血症的患者，动脉粥样硬化形成的风险增加，甚至在发生终末期肾衰竭前也易发生冠心病和心肌梗死。在肾功能不全进展的各个阶段能防止或延缓左心室肥大和冠心病恶化的主要治疗措施如饮食、纠正贫血、纠正血脂异常、控制甲状旁腺功能亢进、控制血压等是治疗的里程碑。蛋氨酸饮食可增加同型半胱氨酸的水平，而叶酸的应用可降低它们的水平：笔者推荐联合应用叶酸（5mg／d）、维生素B12（0．4mg／d）及维生素B6（50mg／d）。另有两种措施必须要提到：①戒烟，因为吸烟是尿毒症患者心血管疾病发生的高危因素。②适度的体育锻炼，就如向普通人群推荐的，即使透析开始也应坚持锻炼。