重新发现孟德尔定律以后不久，遗传学家就注意到了“基因怎样决定性状”这个问题。许多科学家企图探索这个问题，其中包括摩尔根、马勒、赖特（S.Wright）、霍尔丹（J.Haldane）、戈尔德施米特（R.Goldschmidt）等，但都苦于找不到能解决这个问题的生物化学和遗传学方法。英国医生加罗德（A.Garrod）是思考这个问题深有所得的学者。
1908年，加罗德在皇家学会资助的一次讲演会上做了题为《先天性代谢缺陷》的报告，暗示孟德尔因子很可能通过影响特定的代谢步骤而决定性状。他在临床工作中发现了4种代谢紊乱引起的疾病，患者的尿液中有不完全代谢的化学物质。例如，苯丙氨酸的最终代谢产物是延胡索酸和乙酰乙酸，但有一类代谢缺陷病患者不能产生被加罗德称为X的物质。
他假设X物质之所以不能产生的原因，是患者缺乏有活性的尿黑酸氧化酶（酶3），使尿黑酸不能转化为正常的代谢产物而在体内积累，最后经尿排出。这就是尿黑酸尿症的可能病因。那么，尿黑酸尿症患者的尿黑酸氧化酶为什么会缺乏呢？在巴特森的帮助下，加罗德分析了患者的家系，惊奇地发现尿黑酸尿症在患者家系中以孟德尔隐性因子的传递方式遗传给子裔。他声称：“孟德尔因子会以某种方式影响机体内生化代谢中特定的代谢物的产生。” 1914年加罗德等的研究表明，在正常人血液中能分离出一种能氧化尿黑酸的酶，而这种酶在患者的血液中是分离不到的，但这一发现当时并未被证实。直到1958年才有人证实，至少患者的肝脏是完全缺乏这种酶的。
在摩尔根的实验室里，每一次讨论都会涉及基因如何发挥作用的问题。他们认为基因一定会通过影响和调节代谢产物来发挥作用。例如，马勒早在1912年就在读书笔记中写下这样一段话：“有充分的证据使人相信①基因，或者叫染色体上的位点，是有其个体性的；②基因是能利用周围物质精确地复制自身的，一旦基因丢失，它就永远不复存在；③基因是不受或几乎不受周围环境影响的，是稳定的；④每个基因都以它独特的方式和途径深刻地影响着细胞的结构和活动。”
马勒的看法反映了当时许多遗传学家的观点，即基因是在化学水平影响细胞生命活动的。然而这些都还停留在假设和猜测的阶段，并没有走上实验研究的途径。突破这一困境，在研究基因作用中取得开创性成就的一批青年科学家中，最突出的是摩尔根的青年助手比德尔。
比德尔是美国中部内布拉斯加州的农村青年，1922年进内布拉斯加大学读书，兼做凯姆（F.Keim）教授的实验助手。在凯姆的影响下，比德尔放弃了回乡经营农庄的念头，去康奈尔大学攻读博士学位，悉心研究玉米花粉不孕的遗传学。1931年，比德尔取得博士学位后来到摩尔根实验室工作，一心想把胚胎学研究和遗传学研究结合起来，走出研究基因作用的新路子。但摩尔根在当时却认为用同样一种材料来研究胚胎学和遗传学是非常困难的。1935年，比德尔和来自法国的胚胎学家埃弗吕西（B.Ephrussi）一起离开摩尔根的实验室去巴黎合作研究果蝇胚胎发育中的遗传学问题，他们的合作结出了硕果，成为分子遗传学孕育和萌芽期的一件大事。1936年他们发表的著名论文第一次把基因和酶联系起来。
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