麦克林托克模型

20世纪40年代，麦克林托克（B.McClintock）在取得了玉米遗传学的多项重大研究成果之后，开始深入研究一个类似于a1-Dt的基因调控系统。她发现玉米中有一个特殊的解离基因Ds（dissociation），它的表型使它所在位置发生染色体断裂的概率大大增高。这种断裂可以用细胞学方法，也可以用遗传学方法来检测（图7-2）。她还发现Ds的作用是不稳定的，这种不稳定性依赖于一个非连锁的活化基因Ac（activator）的存在，就像几年前罗兹在黑玉米中发现的a1基因的不稳定依赖于Dt的存在一样。

麦克林托克敏锐地意识到，Ac是一个控制另一个基因功能表达的基因，是一种新的遗传因子类型。她试图做Ac的定位研究。但是，她很快发现要定位Ac是徒劳的，因为即使在同一品系的玉米中，Ac基因在不同植株中的位置也不一定相同。使麦克林托克更为意外的是Ds基因也会在一条染色体的单臂上跳跃移动，不断改变它嵌入的位置。图7-2显示了一个可在遗传学图上找出Ds基因位置的实验系统。

为了弄清楚Ds基因的作用方式，麦克林托克做了一个杂交实验：

图7-2　玉米中Ds基因引起染色体断裂的检测方法（改自D.T.Suzuki）

c：胚乳无色；sh：皱缩；wx：蜡质玉米

式中，C、c分别代表有色和无色基因；Ds＋表示不带Ds因子；Ac＋表示不带Ac因子。杂交子代的玉米粒颜色与预期的一样，一半为深色玉米粒，一半为深色底上有无色斑的玉米粒（图7-3）。造成深底浅斑表型的原因是在Ds、Ac存在下，部分C会因此失活。唯一的例外是出现了一颗呈现无色底细斑玉米粒，麦克林托克假设这是因为Ds基因嵌入了C基因，玉米粒因C失活而成为无色，但是由于Ac的存在造成该无色性状的不稳定，所以用Cu（unstable C）来表示嵌入了Ds的C基因。Cu在Ac存在时，能以较高的频率回复到C，显出了斑斑色点。为了证实这个假设，她设计了一个实验，把Ac基因排出Cu植株的基因组。这样，不带AC的Cu玉米的无色性状确实稳定了。

图7-3　麦克林托克对例外玉米粒的解释

上面的叙述说明Ds基因至少有两种作用：①在它出现的位置引起高频度的染色体断裂；②插入一个有功能的基因并抑制这个基因功能的表达。同时，Ds的作用又必须受制于另一个基因Ac的存在。用现代遗传学术语来讲，这里展开了一幅功能基因、抑制基因和调控基因之间错综复杂的关系图。图7-4画出了玉米中Ds-Ac调控系统中各种基因之间相互关系的某些特点，也展现了麦克林托克学术思想中最富生命力的某些侧面。

图7-4　玉米中Ds-Ac系统的作用模式（引自I.H.Herskowitz）

麦克林托克在玉米中还发现了另外一些类似Ds-Ac那样的调控系统，它们各自具有特异的应答关系。每个系统都有一个被调控的目标基因，一个与目标基因不连锁的调节基因，以及一个接受调节基因的指令而导致目标基因不稳定失活态的受体基因。受体基因和调节基因合起来，就是麦克林托克控制因子（controlling element）。值得注意的是受体因子的非自主性，以及它嵌入目标基因的不稳定性都是以调节基因的存在为前提的。当受体因子和调节基因同时嵌入目标基因时，这种不稳定性就成为自主的了。我们可以把这类系统的作用模式归纳为图7-5的样子。

图7-5　麦克林托克控制因子的作用模式（引自D.T.Suzuki）

麦克林托克和她同时代的R.埃默森（R.A.Emerson）、纳尔逊（O.Nelson）和罗兹等以玉米为材料的出色研究，实际上已经揭开了研究高等真核生物遗传调控和基因功能表达的序幕。虽然麦克林托克提出的调控模型是以经典遗传学的术语来阐述的，但它所包含的那种深邃卓越的科学思想一旦与分子遗传学的理论和实验技术相结合，就会放射出令人炫目的光彩。1983年，麦克林托克以81岁高龄荣获诺贝尔生理学或医学奖。

这里我们简略地回顾一下这位科学家的研究生涯，或许会从中得到一些启发。1902年6月16日，麦克林托克生于美国康涅狄格州的首府哈特福德（Hartford）。她在康奈尔大学读书时，就被当时还处于幼年但充满希望的遗传学所吸引，毕业后就加入了这所大学里以R.埃默森为首的玉米遗传育种研究工作。康奈尔大学的玉米遗传学派与哥伦比亚大学的果蝇学派是当时并立的两大遗传学研究中心。由于玉米在国民经济中的重要地位，美国政府对康奈尔学派的支持是非常有力的，他们的工作蒸蒸日上富有成果。年轻的麦克林托克在玉米遗传学中的第一个贡献是发现减数分裂前期的玉米染色体比高度浓缩的中期染色体具有更多的形态特征，她证实在这个时期玉米的10对染色体是可以一一加以识别的，而当时的遗传学家几乎都只研究中期染色体。以后，麦克林托克把相类似的方法用来研究链孢霉的染色体，并把细胞学图和遗传学图联系起来研究基因定位。1931年，29岁的麦克林托克用遗传学方法构筑了第一批三体玉米（2n＋1），这些品系的玉米中的每一个品系都是特定的染色体三体，这项成果大大推进了玉米的遗传育种研究。同年，她又和克赖顿（H.B.Creighton）一起，在玉米中提出了细胞学上的染色体交叉与遗传学上的基因交换之间存在平行关系的实验证据。在这个时期，她取得的另一项重大成果是在玉米染色体的特定区段发现了核仁形成区，并指出核仁形成区内部存在功能不同的亚区。麦克林托克在加入R.埃默森研究团队的短短6年中，完成了整个研究室在玉米遗传学研究中所取得的17项重大成果中的9项。

1938年，罗兹发现了玉米中的a1-Dt系统，麦克林托克大大拓展了这方面的研究工作。她是从不稳定的环状染色体研究开始的，她发现环状染色体是染色体断裂后再愈合的产物，这表明断裂的染色体是可以愈合的。不久，她又发现了双着丝粒染色体和分裂细胞中的染色体桥，在分裂后期染色体桥又因两个着丝粒分别走向两极而断裂，断端的染色体片段在复制后又形成新的环。这种现象就是她命名的裂-融-桥周期（breakage-fusion-bridge cycle），这种周期在玉米胚乳中不停地进行。她预期染色体的反复畸变会造成缺失突变，正是在研究断裂和突变的关系中，麦克林托克发现了Ds-Ac系统。1951年，她在冷泉港生物学专题学术会议上正式报告了关于“跳跃基因”的调控理论。此后，她又发现了多个类似Ds-Ac的系统。不少人认为在细菌的转座因子发现以前，麦克林托克的工作受到了忽视和否定，这不一定是真实的。除了麦克林托克之外，当时以布林克（R.A.Brink）、尼兰（R.A.Nilan）和诺伊弗（M.G.Neuffer）等为代表的一批植物遗传学家，在发展罗兹和麦克林托克的工作方面都取得了很好的成绩。实际上在沃森-克里克模型发表之后，绝大多数遗传学家都卷入了研究分子生物学的新潮流，且大多采用大肠杆菌和病毒为实验材料。另外，研究转座作用的分子遗传学技术当时尚未确立，而细胞遗传学技术又难以深入这方面的研究。尽管如此，麦克林托克早在1956年就明确提出了基因的结构因素和调控因素的区别，这比雅各布和莫诺提出操纵子模型要早5～6年。使这位女科学家感到欣慰的是“转移性调控因子”的概念，已经在许多生物类型中得到了证实，其中包括哺乳动物细胞中逆病毒的长末端重复序列（LTR）激活癌基因这样精彩的例子（详见本章§ 7.3节）。

回顾麦克林托克60多年来取得的丰硕成果，我们可以明显地看到她每一个成果之间有一种必然的内在联系，她的每一个成就看来都是前一个成果符合逻辑的发展。这充分反映了她对科学事业的忠诚、孜孜不倦、兢兢业业、刻苦求实的精神和品格。她抓住了一个又一个很可能从别人眼前和手中滑过的细小的异常现象，通过创造性的科学思考不断引入非传统的观点，孕育出新的革命性的学术思想。她不说过头的话，每一篇文章只谈及实验所达到的理解程度。她不盲从他人也决不自负，她总是不断吸收新的思想来充实自己的研究工作。有人也许会想她的成就是否与她选择玉米作为研究材料有关，其实她成功的决定因素无疑是她那敏锐的观察分析能力和锲而不舍、埋头苦干几十年的功夫。