正常细胞变为具有癌细胞生长特性的细胞的过程称为恶性转化，细胞的自发恶性转化率是很低的，但是某些理化因素和肿瘤病毒会以很高的频率导致正常细胞恶性转化。本节主要讨论病毒致癌问题。
第6章提到过的劳斯肉瘤病毒是一种能导致细胞恶性转化的RNA肿瘤病毒。1970年有人分离到了劳斯肉瘤病毒的一种突变型，它能正常地复制和增殖并完成病毒的发育周期，但却丧失了使寄主细胞发生恶性转化的能力。生化分析表明这种突变型病毒的RNA的分子量比野生型病毒的RNA分子要小些，是一种缺失突变型。缺失的RNA片段是和病毒增殖无关而与导致寄主细胞恶性转化直接相关。这一段就是“癌基因”，长度约占原病毒基因组的15%，相当于1 350 bp。可编码含450个氨基酸的蛋白质。用常规的分子生物学技术可以分离到这段RNA的互补DNA（图8-2）。如果以分离到的病毒癌基因（vonc）为分子探针，就可以在人类基因组中找到与v-onc同源的细胞原癌基因（protooncogene，c-onc）。
癌基因是怎样引起寄主细胞恶性转化的呢？有人利用鸟类肉瘤病毒的温度敏感突变型进行了实验研究。在限制性温度条件下，突变型病毒可以复制增殖但不能转化寄主细胞，在允许温度条件下，复制和转化两个过程都能进行。研究表明这种温度敏感突变型肿瘤病毒引起的成纤维细胞恶性转化是完全可逆的，只需把细胞培养物从允许温度移至限制温度，转化细胞又会回复为正常细胞。对比温度变化前后的细胞，发现两者的不同在于转化细胞有癌基因编码的蛋白产物，而正常细胞没有这种蛋白质。这表明发生了温度敏感突变的病毒基因就是编码这种致癌蛋白的癌基因。实验分析结果表明病毒癌基因编码的蛋白质是一种能造成肉瘤的蛋白，定名为肉瘤生成蛋白（sarcoma-producing protein），这个癌基因也因此被定名为src。src是第一个被分离的癌基因，也是第一个了解基因产物的癌基因。
图8-2 从病毒基因组分离癌基因的实验路线示意
进一步的研究表明，src基因的功能表达不仅是建立细胞的“转化态”所必需的，也是维持转化态所必需的。src基因编码的蛋白质分子量为60 000，具有酪氨酸激酶活性，正式名称是pp60src。在鸟类肉瘤病毒转化的细胞蛋白质中，磷酸化酪氨酸的含量为未转化细胞蛋白质的10倍，表明转化细胞蛋白质中磷酸化酪氨酸含量也许和转化表型密切相关。
到20世纪80年代中期，科学家们运用重组DNA技术已经分离和克隆了20多种病毒癌基因，每一种癌基因都编码干扰细胞正常代谢和增殖的蛋白质。这些癌基因的蛋白产物有的在细胞核内，有的在细胞质内，还有的在细胞膜上。当时人们对它们的功能和它们各自在引起细胞恶性转化中的作用仍然是不甚清楚的，但已经明白大多数癌基因转染的细胞都会发生恶性转化，大多数转化细胞都能在无胸腺而出现免疫缺陷的裸鼠体内诱发肉瘤发生。这些病毒癌基因及其蛋白产物的作用模式主要有三种。
1.磷酸化 如病毒转化蛋白src、erb-B、fms、ros、yes、mos、abl和fes/fps等，这些蛋白有的本身就有着酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶活性，是导致寄主细胞蛋白质磷酸化的重要因素。有的病毒癌基因产物是细胞表面受体的配体，有的受环腺苷酸的调控，起间接磷酸化作用。这些反应大都发生于细胞质膜，被磷酸化的蛋白质都嵌在细胞质膜上，或一边伸出膜外，或一侧寓于膜内。这些转化蛋白在蛋白质水平通过磷酸化改变相关蛋白质的生理活性。
2.启动DNA合成 无休止的合成DNA是恶性生长细胞的特征性表型，有些转化蛋白如猴病毒SV40的转化蛋白T（SV-T）和多瘤病毒的Py-T，都可能有直接启动DNA合成的作用。
3.调节转录 有些转化蛋白如E1A和myc，都能通过抑制或刺激的方式影响细胞基因组的基因转录，这种影响可能涉及启动子或增强子与转化蛋白的相互作用，提示转化蛋白能在RNA合成层次发挥作用。
病毒癌基因编码的转化蛋白类型多、分布广，以及作用途径多种多样，都在某种程度上反映出细胞的癌变是一个复杂且多阶段的细胞反应过程。表8-1列举了若干有代表性的细胞原癌基因及其编码蛋白在细胞中的分布和基本功能。
表8-1 部分原癌基因及其编码蛋白在细胞中的分布和功能
（续表）
* Caspase是细胞凋亡相关蛋白酶半胱氨酸依赖的天冬氨酸专一性蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease）的缩写，这个酶系成员直接启动细胞凋亡的级联效应。
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