基因的不稳定性

长期以来，染色体一直被设想为一个非常稳定的遗传物质结构，染色体上核苷酸序列的偶尔改变就会引起突变甚至病变。例如，β珠蛋白基因的第6个密码子中一个碱基对的替代，使β珠蛋白的第6位谷氨酸被缬氨酸取代而导致镰状细胞贫血。从演化角度看，染色体的结构似乎也是非常稳定的，有时可以从小鼠的某个基因图去推测人的类似区段的基因连锁图。可是，研究也提示有的基因是很不稳定的，它的变化可以是迅速而剧烈的。长期以来有关基因非常稳定的认识是从分析基因的编码区得来的，而编码区是经过生物演化中长期严格选择的区段，一旦把研究的范围扩大到非编码区段，就会看到真核基因组的不稳定性，它有单对碱基替代式的微小变化，也有成百上千个碱基对缺失、插入和移位式的巨大变化。

小鼠的珠蛋白基因为我们提供了一个很有说服力的例子。在小鼠的7号染色体上有两个β珠蛋白基因，β珠蛋白主基因（beta-majorgene）和β珠蛋白次基因（beta-minorgene），两个基因相距约10 kb，它们编码的β珠蛋白只有10个氨基酸的差异，估计两者的歧异发生在1 500万～3 000万年之前，这种“分子考古学”研究的基础是编码区段在生物演化中的高度稳定性。然而，当我们将β珠蛋白的主、次两个基因分离出来做异源性分析时，很快会发现两者的同源配对区只限于编码区和小段间隔序列，以及位于3′端和5′端的少数序列，而包括前后数千对碱基的大段DNA序列已经相异到不能形成杂合双链的地步（图9-2）。这种歧异反映出非编码区DNA序列的变异是迅速而剧烈的，导致这种变异的机制也可能不同于单对碱基变异的机制。这在另一方面也暗示编码区段和非编码区段承受选择压力的方式和能力是很不相同的。

图9-2　小鼠β珠蛋白主、次基因的异源性分析（引自P.Leder）

上部是分子杂交的电镜照片，下部是电镜照片的摹写图，图中粗线部为同源区段，细线部为非同源区段。

对关系相近物种的基因间隔区域的比较研究揭示，从生物演化的时间尺度看，这些区域的更新变化是非常快的。2012年，有人专门对黑猩猩与人类基因组中的转座因子做了比较分析。黑猩猩和人类的分野大约发生在600万年前，此后两个物种基因组中的转座因子都发生了导致物种分化的特征性扩展，形成了各不相同的转座因子种类、数量，以及在寄主基因组中的分布模式。研究表明，这600万年期间在人类基因组中发生的与活跃的转座因子相关联的基因组重排不仅数量大而且范围广，这雄辩地表明转座因子在促进物种演化进程中基因组的能动变化发挥了十分重要的作用（表9-1）。

表9-1　从黑猩猩到人的演化过程中发生的与转座子相关的基因组重排

就单个序列而言，转座子是真核生物基因组中数量最多的一种组分，随着大规模测序技术的进步，已经有可能把转座因子的研究从单个转座子的遗传学特征研究扩展到庞大的转座因子群的基因组水平分析。大量的观察、研究资料雄辩地证明转座因子对基因组的演化起着积极而重要的作用。图9-3以水稻为参照基因组，标出了在二穗短柄草、小麦、高粱和玉米基因组中鉴别的20 270个直系同源序列，图中由直系同源序列组成的基因组区段反映的是祖先原染色体片段，不同物种间的每一条连线代表一个直系同源基因。转座因子已经成为以研究基因结构和功能为特征的遗传学和以全景式宏观分析为标志的基因组学的学科交会领域。

图9-3　禾本科植物基因组中直系同源序列的识别（改自M.Abrouk）

图中以水稻为参照基因组，标出了在二穗短柄草、小麦、高粱和玉米基因组中识别的20 270个直系同源序列。基因组区段（block）反映的是祖先原染色体，每一条直线代表一个直系同源基因。