生命体健康与疾病状态的转换机制

夏伟梁

上海交通大学生物医学工程学院

教授

1　概要描述

未来生命与医学以及交叉学科的发展，可以使人类更清楚生命体在正常（健康）与疾病状态下的调控及关键信号机制，可以通过激活（唤醒）内源性的调控机制或外加干预，有效地从疾病状态转变到健康的状态。从小疾病到重大疾病，逐步实现突破。

1.1　生命体健康与疾病状态

生命体其内在通过细胞–组织–器官–系统等层次构成了复杂的具有调控能力的体系，可以对外界刺激做出响应。正常情况下，生命体以健康、稳定的状态存在（见图1，健康“谷”），在一定程度上可以应对外界刺激产生协调，自动地恢复到“稳态”。然而随着衰老及致病累积效应的出现，生命体发生内在机制失调（如基因突变），或者接受外来刺激超过其“自愈”范围，生命体越过了保持健康的防卫机制（见图1，“峰”），不可避免地进入到非健康的状态（见图1，其余“谷”）：从健康态，到亚健康态，再到小病、大病及不治之症，最终到生命体的消亡。这个进程，受衰老制约不可抗拒，但其进度往往也受内因（个体基因差异）和外因（环境、压力和生活方式等）的影响。从古到今，保持和恢复健康以及延缓衰老是普遍存在的需求；健康地衰老更是当下老龄化社会的呼声。

图1　生命体健康与疾病状态的演化

1.2　生命体状态改变的调控机制

对症下药，这是传统意义上从疾病状态重新转化为健康状态的常用手段。通过抑制或消除致病源，恢复和提升生命体机能，让“生命体天平”回归到健康态（见图2）。治病、强体、延寿，如何找到更为有效的方法？改变生命体健康与非健康状态的调控机制是什么？抗衰老等最近的研究提供了一些思路。

图2　生命体健康与疾病状态天平

2012年诺贝尔奖获得者山中伸弥的研究告诉我们，单个细胞的分化潜能（干性）可以发生转化。通过外源性激活数个转录因子，细胞可以从分化的状态变成未分化的干细胞状态。转基因动物实验也发现，过表达某类基因可以延长动物的寿命（如Sirtuin家族基因）。这类基因与代谢信号通路关系密切（IGF-I/mTOR/AMPK）。一定程度上，限食可以激活这类信号通路，有效地延长低等生物乃至哺乳动物的寿命。

最近研究表明，年轻鼠与年老鼠通过连接血管形成共生（parabiosis）体系后，年老鼠可以在神经系统、运动系统等多个指标显示出年轻化的状态；进一步研究发现这与年轻鼠血液中的细胞因子（GDF11）有关。今年二甲双胍抗衰老的临床试验也开始了。这是单个药物干预延长人体寿命的第一个临床试验。二甲双胍可能通过激活AMPK等途径影响人体代谢和寿命。这似乎提供了一种重启健康状态的简单方法。更为复杂的是肠道菌群调控寄宿生命体健康的研究。肠道菌群的健康与否系统性地影响宿主的整体健康状态。总之，从单个因子调控到系统性的改变，这些研究指向了生命体状态调控的实际操作可行性。

调控生命体状态的信号通路十分复杂，目前研究提示应该存在关键性的信号分子或者核心调控节点，控制关键代谢通路。针对这些关键分子或节点，可以筛选或设计干预的药物，甚至通过药物组合（个性化的治疗模式）以达到更优效果。急性的疾病，以急性调控机制控制致病源，恢复体质；远期的调理，注重慢性调控机制，养身健体延年益寿。而对于如神经退行性疾病等严重病症，减缓疾病进程也是调控生命体状态的途径。调控的关键是克服“非健康态”到“健康态”的障碍“峰”（见图1）。

2　应用意义与前景

随着技术发展，未来我们将找出调控生命体健康与非健康状态的核心节点（关键基因、蛋白或信号轴），通过药物或生活方式改变，调节这些核心节点的状态，可以有效地将生命体的状态从非健康（疾病）转归到健康。这些研究将有着深远的社会意义。

致谢

关于本预见的设想源自作者在Med-X研究院教学科研工作过程中的积累，受山中伸弥iPS细胞 、敖平教授的核心调控网络理论以及传统中医思想等影响。在此致谢。