子任务一 食品安全性毒理学评价
毒理学评价，是对功能性食品进行功能学评价的前提。功能性食品或其功效成分，首先必须保证食用安全性。原则上必须完成卫生部《食品安全性毒理学评价程序和方法》中规定的第一、二阶段的毒理学试验，必要时需进行更深入的毒理学试验。但以普通食品原料，和(或)药食两用品做原料的功能性食品，可以不做毒理学试验。
一、毒理学评价的四个阶段
(一)第一阶段
急性毒性试验，包括经口急性毒品(LD50)和联合急性毒性。
(二)第二阶段
遗传毒性试验、传统致畸试验和短期喂养试验。遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与细胞体、体内和体外试验相结合的原则。
(1)细菌致突变试验:鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验)为首选项目，必要时可另选和加选其他实验。
(2)小鼠骨髓微核率:测定骨髓细胞染色体畸变分析。
(3)小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。
(4)其他备选遗传毒性试验: V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、程序外DNA修复合成(UDS)试验。
(5)传统致畸试验。
(6)短期喂养试验: 30d喂养试验。如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者可不进行本实验。
(三)第三阶段
亚慢性毒性试验(90d喂养试验)、繁殖试验和代谢试验。
(四)第四阶段
慢性毒性试验和致癌试验。
凡属我国创新的物质，一般要求进行四个阶段的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性、致癌性的，或产量大、适用范围广的，必须进行四个阶段的试验。
凡属已知物质(只经过安全性评级并允许使用)、化学结构基本相同的衍生物或类似物，根据第一、二、三阶段的毒性试验结果，判断是否需进行第四阶段的试验。
凡属已知的化学物质且世界卫生组织(WHO)已公布ADI的，同时又有资料表明，我国产品的质量和国外的产品一致，可先进行第一、二阶段试验。若试验结果与国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的试验，否则应进行第三阶段的试验。
对于功能性食品的功效成分，凡毒理学资料比较完整，且WHO已公布或不需规定ADI的，要求进行急性毒性试验和致突变试验，首选Ames试验或小鼠骨髓微核试验。
凡有一个国际组织或国家批准使用，但WHO未公布ADI或资料不完整的，在进行第一、二阶段试验后作初步评价，决定是否需进行进一步的试验。
对于高纯度的添加剂和由天然物质制取的单一成分，凡属新品种的需先进行第一、二、三阶段的试验。凡属国外已批准使用的，则进行第一、二阶段试验，初步评价后决定是否需要进一步的试验。
二、毒理学评价的主要内容
(一)急性毒性试验
测定LD50，了解受试物的毒性强弱、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。
(二)遗传毒性试验
对受试物的遗传毒性，以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。
(三)致畸作用
了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。
(四)短期喂养试验
只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30d喂养试验，进一步了解其毒性作用，并可初步估计最大无作用剂量。
(五)亚慢性毒性试验(90d喂养试验)与繁殖试验
观察受试物以不同剂量经较长期的喂养后，对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大无作用剂量，了解受试物对动物繁殖及对仔代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。
(六)代谢试验
了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官。为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据，了解有无毒性代谢产物的形成。
(七)慢性毒性试验(包括致癌试验)
了解经长期接触受试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用，以及致癌作用。最后确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。
三、毒理学评价的结果判定
(一)急性毒性试验
如LD50剂量小于人可能摄入剂量的10倍，则放弃该受试物用于食物，不再继续其他毒理学试验。如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学试验。凡LD50在人的可能摄入量的10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。
(二)遗传毒性试验
根据受试物的化学结构、物化性质以及对遗传物质的作用终点的不同，兼顾体外和体内试验，以及细胞和生殖细胞的原则，在第二阶段毒性试验(1)、(2)和(3)中所列的遗传毒性试验中选择4项试验，根据以下原则对结果进行判断:
1.如果其中3项试验为阳性
表明该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用在食品中，不需进行其他项目的毒理学试验。
2.如果其中2项试验为阳性
而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品。如短期喂养试验显示有可疑毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能的摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。
3.如果其中1项试验为阳性
则再选择第二阶段毒性试验(4)中的两项遗传毒性试验;如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统的致畸试验是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品;如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。
4.如果4项试验均为阴性
则可进入第三阶段毒性试验。
(三)短期喂养试验
只在要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养未发现有明显毒性作用，综合其他各项试验即可作出初步评价。若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量－反应关系时，则考虑进行第一步的毒性试验。
(四) 90d喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验
根据这3项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无作用剂量进行评价，如果最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的100倍者表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。最大无作用剂量大于50倍而小于100倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否用于食品。最大无作用计量大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。
四、毒理学评价的影响因素
(一)特殊、敏感人群的可能摄入量和人体资料
除一般人群的摄入量外，还应考虑特殊和敏感人群，如儿童、孕妇及高摄入量人群。由于存在着动物与人之间的种族差异，在将动物实验结果推论到人身上时，应尽可能收集人群接触受试物后反应的资料，如职业性接触和意外事故接触等。志愿受试者体内的代谢资料，对于动物实验结果推论到人身上，具有重要意义。在确保安全的条件下，可以考虑按照有关规定，进行必要的人体试食试验。
(二)动物毒性试验和体外试验资料
本程序所列的各项动物毒性试验和体外实验系统，虽然仍有待完善，却是目前水平下所得到的最重要资料，也是进行评价的主要依据。在试验得到阳性结果，而且结果的判定涉及受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重复性和剂量－反应关系。
(三)结果的推论
由动物毒性试验结果推论到人时，鉴于动物、人的种属和个体之间的生物特性差异，一般采用安全系数的方法，以确保对人的安全性。安全系数通常为100倍，但可根据受试物的理化性质、毒性大小、代谢特点、接触的人群范围、食品中的使用量及适用范围等因素，综合考虑增大或减少安全系数。
(四)代谢实验的资料
代谢研究是对化学物质进行毒理学评价的一个重要方面，因为不同化学物质、计量大小，在代谢方面的差别，往往对毒性作用影响很大。在毒性试验中，原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系来进行试验。研究受试物在实验动物和人体内吸收、分布、排泄和生物转化方面的差别，对于将动物试验结果比较正确的推论到人身上具有重要意义。
(五)综合评价
在进行最后的评价时，必须在受试物可能对人体健康造成的危害，以及其可能的有益作用之间进行权衡。评价的依据不仅是科学试验资料，而且与当时的科学水平、技术条件以及社会因素有关。因此，随着时间的推移，很可能结论也不同。随着情况的不断改变，科学技术的进步和研究工作的不断进展，对已通过评价的化学物质需进行重新评价，作出新的结论。
对于已在食品中应用了相当长时间的物质，对接触人群进行流行病调查具有重大意义，但往往难以获得剂量－反应关系方面的可靠资料，对于新的受试物质，则只能依靠动物试验和其他试验研究资料。然而，即使有了完整和详尽的动物试验资料，和一部分人类接触者的流行病学研究资料，由于人类的种族和个体差异，也很难作出能保证每个人都安全的评价。所谓绝对的安全，实际上是不存在的。
根据上述材料，进行最终评价时，应全面权衡和考虑实际可能，从确保发挥该受试物的最大效益，以及对人体健康和环境造成的最小危害的前提下作出结论。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
