宁夏发酵工业发展现状研究

宁夏发酵工业发展现状研究

宁夏发酵工业发展现状研究⁽¹⁾

王玉炯　马玉龙

（宁夏大学生命科学学院，宁夏　银川　750021）

20世纪90年代以来，宁夏发酵工业立足于本地区地域和资源优势，通过体制改革、机制创新、技术改造和招商引资，企业规模不断扩大，综合素质不断提高，形成了一批在区内、国内、甚至世界上占有一席之地的企业和产品。发酵工业已成长为宁夏发展最快、竞争力最强的产业之一。

1　宁夏生物发酵工业发展现状

1.1　基本情况

近年来，在自治区党委和政府的高度重视下，宁夏发酵工业的迅速发展也带动了相关产业的同步发展，一些东部地区的发酵企业纷纷落户宁夏，使发酵工业成为宁夏工业体系中的支柱产业之一。目前，宁夏建成的销售收入在1000万元以上的发酵企业有16家，总资产32亿元。主要产品有：四环素、红霉素等原料药、盐酶素、泰乐菌素、沙利霉素等兽用药以及谷氨酸、葡萄酒、枸杞酒、赖氨酸等。

宁夏启元药业公司是国家级高新技术企业，资产总量在全国500家最大医药生产企业中排名第158位。具备原料药、中药提取、中西固体制剂、小容量制剂、大输液等八大类300多个规格品种的药品生产、营销和出口能力，是全球最大的四环素原料生产基地，全国最大的红霉素原料生产基地，盐酸四环素和红霉素国际市场占有率分别在75%和40%左右。年产盐酸四环素4000吨，红霉素2000吨。生产工艺领先于全国水平，具有较强的规模和成本竞争优势。

宁夏多维药业有限公司是全区规模较大的综合性高科技制药企业之一，是全国最大的泰乐菌素和盐霉素生产基地。该厂可生产胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂四大剂型以及国家级新药、普药仿制品、保健食品三大系列几十个品种，生产的藏药洁白胶囊、国家级新药抗感胶囊、功能保健品美容胶囊已成为市场上的知名产品。其子公司多维泰瑞公司的主导产品有：年产泰乐菌素原料药2000吨，精品盐霉素2000吨，VB1215吨，沙利霉素1万吨，各类制剂产品1500吨的规模。

宁夏恒生西夏王酒业公司是江中集团全资子企业恒生实业有限公司与宁夏西夏王葡萄酒业有限公司强强联合组成的大型股份制企业。是自治区最早的一家集科研、生产、营销于一体的花园式、专业化葡萄酒生产企业，年生产能力10000吨。公司采用意大利先进的酿酒工艺和生产设备以及法国先进的酿酒技术。生产的“西夏王枸杞酒” 2000年获巴黎国际名酒展特别奖。

宁夏伊品集团年生产谷氨酸2万吨、味精2.4万吨、赖氨酸6000吨、玉米淀粉20万吨。企业生产工艺先进，管理水平较高，产品符合ISO9001国际质量体系标准，被全国质量检验协会评为“全国质量稳定产品”和自治区消费者协会推荐产品，在国内市场具有较强的竞争力。

1.2　发展优势和条件

1.2.1　能源及原材料优势

宁夏是西部能源较为丰富的省区之一，水、电、煤供应充足，价格比东南沿海省市有明显的优势，同时，劳动力价格也相对低廉，为发展生物发酵工业提供了较为明显的成本优势。宁夏气候干燥凉爽，地下水温低，环境污染少，发酵不易染菌，有利于工艺条件的控制，具有发展发酵、酿造产业的天然优势。抗生素、氨基酸、维生素、葡萄酒生产采用的都是发酵工艺，基础原料是玉米、葡萄和枸杞等农产品。宁夏平原，日照长，昼夜温差大，得黄河之利，灌排条件好，适宜优质水稻、小麦、玉米、葡萄、枸杞等生长，可以为发展发酵、酿造产业提供丰富的原料。

1.2.2　工艺技术优势

宁夏启元药业公司四环素生产工艺中的主要技术指标诸如发酵单位、发酵指数、生产指数、总收率等均高于全国平均水平，而染菌率、总原料消耗等指标均低于全国平均水平。即将投产的2000吨红霉素项目，根据已确定的生产工艺，发酵单位超过8000μ/ml，最高达到国际平均水平8500μ/ml，比全国平均水平6000μ/ml高出近三分之一。

宁夏多维药业有限公司完全是按照兽药国际GMP标准进行设计和生产的企业，生产工艺国内领先，抗生素发酵采用国际最先进的工业微机自动化控制生产线，质检中心配备有全套从美国和日本进口的先进检测设备及数据处理系统，使产品生产和质量监控达到了智能化管理模式。泰乐菌素发酵水平超过10000μ/ml。

宁夏伊品集团近年来通过不断的技术改进，采用“生物素亚适量大种量”生产工艺，各项主要生产技术指标均有大幅度提高，产酸率12%，转化率60%以上，提取收率97%，发酵周期比国内同行缩短5～6小时，综合指标居全国同行业首位，缩短了与国外先进水平的差距。

吴忠万盛生物工程有限公司被认定为“国家星火计划龙头企业技术创新中心” ，“全国农产品加工示范企业” 。公司已取得ISO9001:2000版国际质量管理体系、ISO14001国际环境管理体系和OHSMS18001职业安全健康管理体系认证证书。年生产玉米淀粉6万吨，谷氨酸3.5万吨。

2　今后尚需研究的技术领域

2.1　菌种筛选、改良与优化技术

发酵工业是上世纪初在乳酸、柠檬酸、酵母、甘油等发酵相继成功的基础上建立起来的，并逐步得到发展。从发酵上游技术来看，主要就是菌种的筛选、改良与优化技术。以青霉素发酵水平的提高为例，Flemin在20世纪20年代最初发现青霉素时，所用的青霉素生产菌是点青霉，其发酵单位仅为2U/ml。1943年美国最早使用产黄青霉生产青霉素，其效价也不过只有250U/ml。其后Demerec用X射线诱变产黄青霉得到高产突变菌株，青霉素发酵单位由250U/ml升至500U/ml，整整提高了一倍。到20世纪80年代，由于坚持不懈的菌种改良，青霉素效价已升到85000U/ml，从而大大降低了青霉素的生产成本，也使青霉素由当初的黄金价格降至非常便宜的常规抗菌药物。

我国大部分发酵企业所用菌株均由国外购买，多是10年前甚至20年前所筛选培育的菌株，发酵水平与目前国外最先进水平相比，有一定的差距。可见，在发酵菌株筛选、培育与优化技术领域还有相当大的潜力可挖。例如，若使宁夏伊品集团赖氨酸发酵水平提高1个百分点，每年可增产500吨赖氨酸，增加经济收入700～800万元。因此，①要对现用菌株进行改良与优化，尤其要加强新技术、新方法在菌种筛选及菌种优化中的应用，其目的是提高发酵单位，改善发酵过程；②要加强与工业发酵微生物相关的基础应用研究。主要包括发酵菌株保存、诱变培养技术，以及它们的生理生化特性、代谢途径的调控、代谢物的积聚等。

2.2　生物发酵生产工艺研究

发酵工艺过程是指在已经提供的菌株基础上，在发酵罐中通过操作条件的研究或发酵罐装备的选型改造，达到发酵产品生产最优（即生产能力最大，成本消耗最低或产品质量最高）的技术。在工业发酵生产时，在几十吨的发酵罐内包括葡萄糖等原材料在高温灭菌后接入生产菌，控制合适的温度、pH值，并不断通入无菌空气。生产中存在的主要问题是当控制不同的操作条件时，基本相同的投料量会得到完全不同产量的产品，相差几十个百分点甚至十数倍，这就存在一个过程优化问题。

目前，一些发酵企业在实际发酵操作时，只是在发酵罐培养条件上进行逐项改变，或在培养基营养成分上进行调整，多采用人工经验为主的静态操作。往往忽视了发酵罐中工程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。事实上，菌株问题只是解决问题的一半，而另一半即发酵过程工程问题所引起发酵工艺改变也具有同样的生产挖潜能力，有时还可能成为一个影响全局的问题。因此，①要从培养基配方和最佳温度、pH值、溶解氧等多尺度综合优化发酵工艺过程，提出基于参数相关的发酵过程的优化技术和发酵过程多参数调整的放大技术；②要开展以代谢流分析为核心的发酵过程优化与放大研究。

2.3　制糖工艺改进的潜力很大

目前发酵企业多以玉米淀粉为主要原料，采用双酶法，经过液化、糖化工艺，使其降解为葡萄糖——发酵的原料。对于酶法技术的推广，使得发酵所用原料的质量水平大幅度提高，从而带动相关的发酵工艺水平有了明显的改进。以淀粉糖为原料的谷氨酸发酵为例，发酵工序的产酸率已由十年前6.5%提高到今天的11%左右，糖/酸转化率也已由过去的45%提高到56%以上，与此同时，在实验及使用酶法制糖工艺的过程中，各个生产厂家仍然在不断探索，研究使得制糖技术不断发展，完善。迄今为止，已经形成较为成熟、稳定的生产技术。但是，从追求最佳经济效益的角度和整个发酵工艺技术水平的持续发展，能源价格的不断提高及环保意识的不断增强等诸多方面都对制糖工艺技术提出了新的要求。因此，①今后要进一步从事高淀粉底物液化工艺过程研究；②要通过对新型酶制剂作用于高浓度玉米淀粉浆的酶促反应动力学过程的系统研究，确定玉米淀粉液化和糖化的最佳工艺条件，探索制糖工艺中不可发酵多糖产生的原因及控制方法，形成高浓度液化制糖清洁生产新工艺；③要进一步研究高浓度物料特性对发酵单位的影响机制。因为物料浓度的提高，其密度，粘度、和流动性等理化特性都将发生较大变化，将对喷射及液化效果产生显著影响，对酶制剂的作用效果产生影响，同时对设备系统也会产生一定的影响。

2.4　生产过程中相关参数动态检测技术研究

目前，生物发酵企业在生产过程中，各批次的产率和收率有时相差很大，给生产企业量化控制带来很多不便。由于缺乏对各工段前后相关参数的检测仪器与检测方法，不清楚问题到底出在什么地方，企业只能盲目的调节培养基配方，但仍就解决不了实际问题。因此，应积极开展：①糖化工序后，如何准确高效检测微生物可利用糖的组成与含量；②各工序段前后，如何检测与控制发酵产品的质与量等动态监测技术的研究。

2.5　膜分离技术的推广应用与配套技术研究

膜分离过程是一个高效、环保的分离过程，它是多学科交叉的高新技术，它在物理、化学和生物性质上可呈现出各种各样的特性，具有较多的优势。与传统的分离技术如蒸馏、吸附、吸收、萃取、深冷分离等相比，膜分离技术具有以下特点：高效的分离过程、低能耗、接近室温的工作温度、品质稳定性好、连续化操作、灵活性强、纯物理过程、环保等。

我国膜科学技术的发展是从20世纪70年代进入开发阶段，这一时期，微滤、电渗析、反渗透和超滤等各种膜和组器件都相继研究开发出来，80年代跨入了推广应用阶段。半个世纪以来，膜分离完成了从实验室到大规模工业应用的转变，成为一项高效节能的新型分离技术。由于膜分离技术本身具有的优越性能，故膜分离过程现在已经得到普遍重视。在能源紧张、资源短缺、生态环境恶化的今天，产业界和科技界把膜过程视为二十一世纪工业技术改造中的一项极为重要的新技术。膜技术在食品加工、海水淡化、纯水、超纯水制备、医药、生物、环保等领域得到了较大规模的开发和应用。目前，膜分离技术已在宁夏伊品集团、宁夏启元药业、吴忠万盛生物工程有限公司等企业使用，为这些企业带来了较为显著的经济效益、社会效益和环境效益。发酵企业在使用膜技术时，要注意以下几个问题：①要根据物料和目的产品的性质，选择不同质地、不同孔径的膜；②膜的防垢和性能恢复技术至关重要，因为它关系到膜的使用寿命和膜的分离效果；③膜技术与传统工艺的集成。

2.6　废渣处理与资源化技术研究与应用

生物发酵工业生产不可避免地会产生大量的污染物，其中主要是废水和废渣。废水和废渣的排放不仅造成环境污染，而且也是巨大的资源浪费。同时，由于制药工业的废弃物含有大量的抗生素类物质，不适当的排放必然会诱导环境中微生物的抗药性，这是目前国际上非常关注的一个问题。因此，发酵工业的废弃物治理和综合利用是发酵生产中不可缺少的内容。

废渣主要是发酵液预处理进行固液分离时形成的菌饼部分，其主要成分是微生物菌体细胞、未降解的固形有机物、无机盐和少量的药物及代谢产物。一般100m3的发酵液大约形成30～40m³的湿废渣。传统的废渣处理方法是将其经过干燥后使水分小于10%，再添加其他物质做成动物饲料。但由于其中的药物、化学试剂等残留，使得作为饲料利用受到了置疑。因此，应尽快开展发酵废渣的综合治理与再利用方面的技术与应用研究。

2.7　废水治理与环境保护

废水是发酵工业最重要的污染物之一。从生产流程看，发酵废水的来源包括：产品提取工艺的高浓度有机废水，中浓度的洗涤有机废水和冷却废水。目前国家对发酵行业的废水排放标准是： COD浓度≤300mg/L，BOD浓度≤150mg/，ρ （NH3-N）≤25mg/L，ρ （SS）≤200mg/L，这对于高浓度的发酵废水而言，无疑是一项艰巨的治理任务。目前，发酵行业所产废水的处理方法主要有生物法和理化法，每种方法都有各自的优点和缺点。这是因为发酵产品的多样性，决定了发酵废水污染物组成与含量的多样性，从而也就决定了不同来源的发酵废水，其处理方法与技术可能就不同。发酵行业废水是国际上公认的一种污染强、处理难度高和排放量大的工业废水。该废水的浓度高、色度高，含有大量难降解物质，并有多种不同性质的生物毒性物质。目前国内300多家生物制药企业生产占世界产量20%～30%的70多个品种的微生物药物（主要是传统的抗生素） ，废水排放量大，严重危害水体环境。欧美等国家从20世纪40年代生产青霉素时就已经开始处理其废水，因受当时处理技术的限制，至70年代时大多仍采用活性污泥法、生物滤池法等。而从70年代开始，他们将这类大宗常规原料药生产向发展中国家转移，其原因之一就是污染治理问题。所以国内当前采用好氧—厌氧生物处理工艺的应用水平在一定程度上代表这类废水处理的国际水平。好氧生物处理工艺主要是早期传统的活性污泥法和20世纪70年代开发的深井曝气法、生物流化床法、生物接触氧化法、SBR法及氧化沟法等。但由于微生物制药废水是高浓度的有机废水，而常规好氧工艺的活性污泥难以承受COD浓度>10g/L的废水处理，需要对原废水进行大量的稀释。因此清水和动力消耗很大，处理的成本很高，实际处理废水效果较差。

近年来，一种改进的治理工艺是：前处理-厌氧-好氧的组合工艺。前处理的目的是使物料的理化性质适合于后续厌氧消化工艺要求，还有去除生物抑制物质，提高废水的可生化性。前处理主要方法有：生物水解酸化、沉淀、絮凝、过滤等。方法选择应根据各类废水的特点而定。厌氧处理的目的是利用厌氧工艺负荷高、COD去除率高、耐冲击负荷等优点，大幅度降低COD，并回收沼气，厌氧阶段还有脱色作用。优先采用的厌氧工艺仍然是UASB等反应器，也可以采用普通厌氧消化工艺。针对制药生产工业废水一般都含有高浓度的硫酸盐及生物抑制物的特点，厌氧阶段还可以考虑二相工艺，以利于水解酸化或硫酸盐还原的生物作用，达到去除抑制物或硫酸盐的目的。好氧处理的目的是使厌氧处理出水（COD浓度为1000～4000mg/L）经过处理能够达标排放，同时对于高氮、高COD废水，通过厌氧-好氧组合工艺还可以达到脱氮的目的。关于生物发酵废水处理方面目前仍不很成熟，有许多方面还需进一步研究，主要有：①建立生产运行处理示范装置，确定最佳运行参数；②前处理-厌氧-好氧的组合工艺的试验研究；③抗生素及发酵代谢中间产物的厌氧毒性分析，特别是针对厌氧处理中产生乙酸及甲烷等过程的抑制和降解。

【注释】

(1)基金项目：宁夏重大科技攻关计划项目资助。