氨基酸类药物的发展和特性概述

预备知识　氨基酸类药物的发展和特性概述

氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是人体及动物的重要营养物质，具有重要的生理作用。在生命活动中蛋白质之所以表现出各种各样的生理功能，主要是因为不同的蛋白质分子中氨基酸残基的组成、排列顺序以及形成的特定三维空间结构各异。蛋白质、多肽在体内不断地被分解为氨基酸，体内的氨基酸又不断地合成各种蛋白质、多肽，形成了一个动态平衡体系。在这一体系中，任何一种氨基酸的缺乏或代谢失调，都会破坏这种平衡，导致机体代谢紊乱乃至疾病，而补充缺乏的氨基酸就可使机体代谢紊乱得到纠正、疾病得到治疗。因此，氨基酸类药物是一类重要的药物，其生产和应用很早就受到人们的重视。

一、发展概况

1．氨基酸类药物的现状

自20世纪50年代开始，氨基酸类药物的应用不断扩大，形成了一个新兴的工业体系，称为氨基酸工业。随着生产技术的不断完善，氨基酸品种和产量不断增加，其品种已由构成蛋白质的20多种氨基酸发展到100多种氨基酸及其衍生物，在医药工业生产中占有重要地位。目前，谷氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、胱氨酸、精氨酸、赖氨酸等已形成了一定的工业生产规模。在生产技术方面，也由天然蛋白质水解提取法及化学合成法逐渐向微生物发酵法及酶合成法发展，生产工艺日趋成熟。2005年版《中国药典》收载的常见的氨基酸原料药，见表5－1。

表5－1　2005年版《中国药典》收载的氨基酸原料药

续　表

2．氨基酸类药物的发展趋势

（1）新技术和工艺的开发应用

近年来，氨基酸产生菌的育种工程开始运用DNA重组技术，提高了氨基酸基因育种的效率和新菌株的产酸水平。如三井化学公司利用重组DNA技术改造L－色氨酸发酵菌种可使产量提高1倍以上。通过对工业微生物的DNA改造可使L－苏氨酸和L－精氨酸的产量大幅度提高，从而使其生产成本大幅下降，并为市场用量的扩大奠定基础。据统计，利用生物工程（DNA重组）的菌种已用于包括谷氨酸在内的6种以上氨基酸的生产。

（2）生物化工技术在氨基酸工业中的应用

生物化工技术是生物工程相结合的技术产物。目前各国竞相开展了生物化工的研究、开发工作，已成功开发的许多聚合氨基酸就是生化技术在氨基酸工业中的应用。国内氨基酸行业也应该高度重视利用生物化工技术解决目前氨基酸行业存在的发酵周期长、分离提纯技术落后、产品收率低和产品质量不高等问题，以促进我国氨基酸产业的腾飞。

（3）新产品的开发、新应用领域的拓展

目前氨基酸在临床上主要作为营养剂及氨基酸类药物使用，如氨基酸注射液、氨基酸口服液等，这些应用还远没有充分发挥各种氨基酸应有的作用，应扩大氨基酸在医药领域的应用范围。此外，还可开发氨基酸系表面活性剂、生物活性较好的肽类等。

二、理化性质

氨基酸依据其在pH5．5溶液中的带电状况分为酸性、中性及碱性3类。由于氨基酸有共同的结构部分，也有不同之处，故其理化性质亦有异同。

1．物理通性

天然氨基酸纯品均为白色结晶性粉末，熔点及分解点均在200℃以上。在水中的溶解度各不相同，在有机溶剂中溶解度一般较小。均为两性电解质，各有一定的等电点。除甘氨酸外都有旋光性。

2．化学通性

α－氨基酸共同的化学反应有两性解离、酰化、烷基化、酰氯化、酰胺化、叠氮化、脱羧及脱氨反应、肽键结合反应及与甲醛和亚硝酸的反应等。

3．基团反应

除上述共同理化通性外，某些氨基酸的特殊基团也产生特殊的理化性质，如酪氨酸的酚羟基可产生米伦反应与福林－达尼斯反应；精氨酸的胍基产生坂口反应；色氨酸的吲哚基与芳醛产生红色反应；组氨酸的咪唑基产生Pauly反应；苯丙氨酸硝化后于碱性条件下产生橘黄色反应；胱氨酸及半胱氨酸经酸或碱破坏后可与醋酸铅产生铅黑反应；半胱氨酸在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠反应生成紫红色化合物。另外，色氨酸、苯丙氨酸及酪氨酸均有特征紫外线吸收光谱，色氨酸最大吸收波长为279nm，丙氨酸为259nm，酪氨酸为278nm。但构成天然蛋白质的20余种氨基酸在可见光区均无吸收。

氨基酸的上述理化性质是蛋白质氨基酸合成、转化、分离纯化及定性、定量检测的依据。

三、临床应用

氨基酸作为药物用于治疗因蛋白质代谢紊乱和缺乏所引起的一系列疾病，不仅是重要的营养补充剂，而且有些氨基酸具有特殊的生理作用和临床疗效。氨基酸缺乏可导致机体生长迟缓、自身蛋白质消耗、生理功能衰退、抵抗力降低等一系列临床症状。直接输入复方氨基酸制剂可改善患者营养状况，增加血浆蛋白和组织蛋白，纠正负氮平衡，促进酶、抗体和激素等活性蛋白的合成。氨基酸的作用及临床应用主要有以下几种。

1．作为营养补剂

由于重度营养不良是导致急慢性感染及消耗性疾病病情加重甚至死亡的直接原因，因此，补充氨基酸，特别是缬氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸和赖氨酸等8种必需氨基酸可纠正负氮平衡，是实施支持疗法的基础。在复方氨基酸制剂中常配以适量的糖类等，以减少氨基酸作为能源物质被氧化的概率，提高氨基酸的利用率。

2．降血氨

谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸等是体内以氨为原料合成尿素过程中的成员，补充这些氨基酸可加速鸟氨酸循环，促进尿素合成，有利于降低血氨水平，减少其毒害作用。

3．保护作用

半胱氨酸及其参与组成的谷胱甘肽因含有游离的巯基而具有抗氧化性质，是体内氧化还原体系的重要组分，可防止电离辐射、自由基、氧化剂等对生物大分子的损伤，从而起到保护巯基酶类和巯基蛋白质、延迟衰老等作用。甲硫氨酸在体内转变成S－酰苷甲硫氨酸后，作为活性甲基供体参与许多重要物质的合成。如肉碱的生成有利于脂肪酸β－氧化；肌酸的合成有利于ATP循环和能量代谢；乙醇胺甲基化生成的胆碱可促进肝中三酰甘油、胆固醇和磷脂的代谢，对肝脏有保护作用。

4．作为离子载体促进离子进入细胞

天冬氨酸是钾、镁离子载体，能够促进钾、镁离子进入心肌细胞，有助于改善心肌收缩功能，降低心肌耗氧量。甘氨酸是铁离子载体，以硫酸甘氨酸铁的形式发挥作用，使细胞膜有良好的通透性，并可防止铁在胃中的氧化，有利于铁的吸收。

5．转变成重要的生物活性物质起特殊作用

谷氨酸在体内经氧化脱羧可转变成γ－氨基丁酸，γ－氨基丁酸是抑制性神经递质，谷氨酸和维生素B₆协同作用可用于妊娠呕吐的辅助治疗。酪氨酸可转变成多巴及儿茶酚胺，有利于改善震颤性麻痹的肌肉强直和共济失调等症状。色氨酸可转变成5－羟色胺、松果体激素等，其中5－羟色胺是神经递质，是强效血管收缩剂，松果体激素对改善睡眠有作用。组氨酸可转变成组胺，是强力血管舒张剂。半胱氨酸的衍生物牛磺酸作为神经递质，参与学习和记忆过程，并有抗心肌缺血性损伤、抗癫痫等作用。

6．氨基酸的其他作用

胱氨酸和半胱氨酸有促进毛发生长、延缓皮肤衰老的作用。组氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺可用于消化道溃疡的辅助治疗。某些氨基酸的修饰产物，如甲基酪氨酸、氯苯丙氨酸、氮杂丝氨酸等氨基酸类似物，可作为底物或竞争性抑制剂用于肿瘤的辅助治疗。

四、氨基酸生物合成的调控

微生物的新陈代谢十分错综复杂，参与代谢的物质多种多样，同一种物质的代谢途径也可以有许多种，各种物质的代谢相互联系、相互影响。微生物在长期的进化过程中，经过自然选择建立了有利于自身的代谢调节系统。因为微生物在自然界生存经常会发生各种变异，当变异有利于微生物自身生存时就有可能保留下来，而当变异不利于微生物自身生存时就会在自然选择过程中被淘汰。这样，有益的变异经过长期的积累就形成了代谢调节系统。

微生物的这种代谢调节系统是有效的、合理的，包括两个方面的内容：其一是微生物能最有效地利用环境中的营养物质，优先进行生长和繁殖，如诱导现象、葡萄糖效应等，因此在正常的生理条件下，微生物靠其调节系统总是趋向快速生长和繁殖；其二是当环境中某些营养物质过剩而某些营养物质缺乏时，微生物为了避免不平衡生长而导致自身的死亡，可依靠其代谢调节系统限制对过剩营养物质的利用，而加强对那些少量营养物质的利用；或者通过代谢途径的改变，将过剩的营养物质转变成与生长无关的代谢产物，如反馈调节即属于这一类。必须指出，微生物的代谢活动是十分复杂的，要实现代谢的转变，往往要靠多种代谢调节方式相互配合，共同起作用。

微生物的代谢是由各种酶类催化的，因此代谢的调节实质上主要是通过控制酶的生成和酶的活性而实现的。酶的生成受微生物本身的基因和环境条件所控制。一个微生物能合成哪些酶是该微生物的遗传特性，如果没有某种酶的基因，则在任何情况下都不会生成这种酶。即便有了酶的基因，还需要有一定的环境条件，才能实现酶的生成。所以，通过对基因进行改造和控制培养条件，就可以改变微生物的代谢，使之符合工业生产的需要。工业中所采用的微生物多是经过基因突变或基因改造的菌种，在合适的培养及发酵条件下，可以获得大量的代谢产物。