结核分枝杆菌耐药性分子机制研究进展

第二章　结核分枝杆菌耐药性分子机制研究进展

结核分枝杆菌耐药性是指在内因、外因的共同作用下，结核分枝杆菌对于原来敏感的药物出现的表型或遗传型敏感性下降的现象。结核分枝杆菌是耐药性问题最为突出的少数几种病原菌之一。细菌对抗生素产生耐药的机制，大致有三种类型。

一是膜通透性有关的转运诱导适应型。细胞膜或细胞壁结构与组成发生变化，使菌细胞膜通透性改变，药物通透性降低，菌细胞摄入药物量减少。

二是耐药因子（质粒或转座子）介导的药物失活型。耐药基因存在于染色体外的质粒或转座子中，其编码合成各种抗生素的灭活酶，将抗生素灭活而失效。通过耐药因子的传递，使敏感菌株转变为耐药菌株，最终导致耐药性产生是细菌常见的现象。分枝杆菌属的某些非结核分枝杆菌（如鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等）也含有耐药性质粒。

三是药物靶位改变型。细菌染色体的环形DNA上有控制药物敏感性的遗传基因。由于自然突变，可能使药物敏感性的遗传基因编码的蛋白质出现异常，这些蛋白质往往是药物作用的靶位，导致原来对药物敏感的细菌变得耐药。

近10多年来，国内、外学者对结核分枝杆菌耐药机制进行了深入研究，取得了明显进展。目前研究显示，结核杆菌耐药性的产生主要是结核杆菌染色体上药靶基因突变所致，即染色体基因变异是结核菌产生耐药性的主要机制。结核杆菌的自然耐药突变率在10^-5～l0^-10之间。和其他细菌一样，在一个菌群中，耐药个体的出现是以一定的频率产生的，并因药物对敏感菌体杀灭的选择性作用，耐药菌体的比例逐渐增加，直至使耐药菌成为优势菌群。目前，已发现结核杆菌染色体上10多种基因由于结构或表达水平的改变导致其对药物产生耐药性。主要由于基因改变而引起耐药性的抗结核药包括利福平（RFP）、异烟肼（INH）、链霉素（SM）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）、氟喹诺酮类（FQ）等所有一线抗结核药物和主要的二线药物（见表1-3）。

表1-3　结核杆菌对抗结核药物的耐药机制