【摘要】：PZA在体内由吡嗪酰胺酶转换为活性形式吡嗪酸而发挥作用。目前的研究表明，结核分枝杆菌耐PZA与吡嗪酰胺酶编码基因pncA突变，使吡嗪酰胺酶活性降低或消失，而不能将PZA转变为活性型有关。Scorpio等为了进一步探明PZA耐药的分子机理，克隆了编码吡嗪酰胺酶的基因。这些菌株均丧失了吡嗪酰胺酶活性，而敏感株均未有pncA改变。将pncA野生型转入PZA耐药株，可使它重新获得吡嗪酰胺酶活性并对PZA敏感。
第五节 耐吡嗪酰胺与pncA突变
吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）是一种烟酰胺类似物，只对结核菌有效，为一线抗结核药物。 PZA是半休眠分枝杆菌的杀菌剂，因而可缩短抗结核疗程。其最低抑菌浓度（MIC）受培养基pH值影响，作用机制尚不十分清楚。PZA可能是一种具有抗分枝杆菌活性的复合物（吡嗪酸）的前体，靶标可能是脂肪酸合成酶系。PZA在体内由吡嗪酰胺酶转换为活性形式吡嗪酸而发挥作用。吡嗪酸靶酶PZA对pH要求很高，仅在细胞内pH值约等于5.5时，吡嗪酸才在细胞内积累，同时由于体内不足的外排系统，吡嗪酸在细菌细胞质中浓度很高。吡嗪酸的积累又反过来使细胞内pH值降低，抑制了脂肪酸合成酶系中吡嗪酸靶酶的活性，从而实现杀菌作用。
目前的研究表明，结核分枝杆菌耐PZA与吡嗪酰胺酶编码基因pncA突变，使吡嗪酰胺酶活性降低或消失，而不能将PZA转变为活性型有关。pncA基因全长561bp，编码186个氨基酸的蛋白质。 Scorpio等为了进一步探明PZA耐药的分子机理，克隆了编码吡嗪酰胺酶的基因。对4株PZA临床分离株的pncA基因进行测序，发现3株存在密码子63、138、141错义突变，另一株162位缺失。这些菌株均丧失了吡嗪酰胺酶活性，而敏感株均未有pncA改变。将pncA野生型转入PZA耐药株，可使它重新获得吡嗪酰胺酶活性并对PZA敏感。结核分枝杆菌耐PZA分离株pncA突变分布广泛，现已发现20多个位点突变，大多数为点突变，少数为插入或缺失突变，其中发生率较高的是47位Thr→Ala 、85位Leu→Pro和70位G缺失。
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