耐多药结核病的分子基础

第七节　耐多药结核病的分子基础

耐多药结核病（MDR-TB）的发生已对当前结核病防治构成严重的威胁。当代结核病学中耐多药是指结核杆菌分离株同时对INH、RFP这两种或以上的抗结核药物耐药，即至少对抗结核药物中INH和RFP产生耐药的结核病。大多数的耐多药菌株是各种药物作用靶分子的编码基因逐步突变累积所致，出现的几率是耐各个单药出现几率的乘积。所以，染色体上多个相互独立基因自发突变的逐步累加是产生耐多药结核病的分子基础。

综上所述，随着分子生物学的迅猛发展及在结核病学中的应用，通过最近10多年的研究积累，对抗结核一线药物和主要的二线药物的作用机制研究已取得很大进展。迄今为止，结核杆菌中未发现质粒和质粒介导的耐药性。因此，染色体突变介导的耐药性是结核杆菌产生耐药的主要方式。由于靶基因核苷酸的突变，导致氨基酸置换，影响了药物和靶位点的亲和性，形成结核杆菌对药物的敏感性下降或产生耐受。目前，结核杆菌耐药机制的研究成果，对于深入了解药物敏感性、耐药水平，对同类药物的交叉耐药性及对菌株毒力已产生巨大影响，也将对建立全新的快速耐药检测方法，以及指导临床用药起到重要作用。但由于结核药物耐药机制的复杂性，仍有许多问题亟待阐明：①综合分析目前全球不同来源的结核杆菌耐药分离株的研究结果，这些分离株的药物靶基因及其突变部位、性质无明显的地理差别，说明结核杆菌基因组相当稳定，进化变异缓慢。但由于耐药株在局部播散的结果，地理差异会影响某些突变的发生率。因此，进一步对耐药基因不同位点突变分布频率的研究，有助于结核分枝杆菌耐药的流行病学调查。②除目前已知的结核杆菌耐药基因外，是否尚有其他耐药基因存在并发挥作用；是否还存在已知耐药基因的耐药决定区以外的突变。③多数已知药物的耐药突变位点与耐药水平间的关系有待进一步探讨。④结核分枝杆菌耐药是否与外膜通透性降低和主动外排引起药物在细胞内蓄积减少的机制有关。⑤除RFP和PZA外，其他药物的耐药性不仅仅是单一基因的改变所致，而往往需要多个基因突变的共同参与，这些耐药相关基因之间是否存在相互关联。⑥目前在实验室建立的RFP、INH等重要一线药物耐药基因快速检测方法及质控标准化、规范化问题。

上述问题的解决将对今后建立快速、简便、准确的结核杆菌耐药基因检测方法，寻找高度特异、疗效确切的抗菌药物，对耐药结核病提供及时和有效治疗具有深远的意义。