特异性免疫应答概述

第二节　特异性免疫应答概述

特异性免疫又称获得性免疫，是经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得抵抗感染的能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的（免疫球蛋白、免疫淋巴细胞），并能与该抗原起特异性反应。特异性免疫具有特异性，能抵抗同一种微生物的重复感染，不能遗传。

一、免疫应答的概念

特异性免疫应答简称免疫应答（immune response），是指动物机体的免疫系统受到抗原刺激后，免疫细胞识别抗原、产生免疫效应分子并表现出一定生物学效应的过程。这一过程包括抗原提呈细胞对抗原的处理加工和提呈，抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别、活化、增殖、分化，最后产生免疫效应分子以及免疫效应细胞，并最终将抗原物质清除。

参与机体免疫应答的核心细胞是T、B淋巴细胞。巨噬细胞、树突状细胞等是辅佐细胞。动物体内的免疫应答通过体液免疫和细胞免疫的形式表现，体液免疫和细胞免疫分别由B、T淋巴细胞介导。

免疫应答具有3大特点：① 特异性，即只针对某种特异性抗原物质；②具有一定的免疫期，这与抗原的性质、刺激强度、免疫次数和机体反应性有关，可以从数月至数年，甚至终生；③ 具有免疫记忆。通过免疫应答，动物机体可建立对抗原物质的特异性免疫力。

二、免疫应答的基本过程

免疫应答是一个非常复杂、连续不可分割的生物学过程。为了描述方便，人为地将其划分为3个阶段，即致敏阶段、反应阶段和效应阶段。

（一）致敏阶段

致敏阶段是抗原物质进入体内，抗原提呈细胞对抗原的识别、摄取、处理加工和提呈以及抗原特异性淋巴细胞（T细胞和B细胞）对抗原的识别阶段。

（二）反应阶段

反应阶段又称增殖与分化阶段，包括抗原特异性淋巴细胞识别抗原后的活化、增殖与分化，产生效应性淋巴细胞和效应分子，主要由T和B淋巴细胞完成。T细胞增殖分化为淋巴母细胞，最终成为效应性淋巴细胞，产生多种细胞因子；B细胞增殖分化为浆细胞，合成并分泌抗体。一部分T、B淋巴细胞在分化过程中变为记忆细胞（Tm和Bm）。

（三）效应阶段

主要是效应分子（抗体与细胞因子）与活化的效应细胞（CTL与TDTH细胞）发挥体液免疫效应和细胞免疫效应的过程。这些效应细胞和效应分子共同作用清除抗原物质。

三、抗原提呈细胞对抗原的加工和提呈

抗原提呈细胞能捕捉和处理抗原，并将抗原信息传递给淋巴细胞而使淋巴细胞活化。按照细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类分子，可将APC分为两类，一类是带有MHCⅡ类分子的细胞，包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞等，主要进行外源性抗原的提呈；另一类是带有MHCⅠ类分子的抗原提呈细胞，包括所有的有核细胞，可作为内源性抗原的提呈细胞。

抗原提呈细胞通过吞噬、吞饮或细胞内噬作用内化抗原物质，或将细胞内的抗原蛋白消化降解成抗原短肽的过程称为抗原加工。降解产生的抗原肽在抗原提呈细胞内与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，然后被运送到抗原提呈细胞表面，供免疫细胞识别，这个过程称为抗原提呈。

（一）外源性抗原的加工与提呈

存在于细胞外的抗原称为外源性抗原，包括蛋白质、灭活的微生物和毒素、细胞外的细菌和病毒等。

巨噬细胞等对外源性抗原的识别大多是随机捕获，无特异性识别能力，也可通过细胞膜上的受体（如FcR、C3bR）捕获抗原并摄入细胞内。摄取方式有吞噬、吞饮、吸附和调理等。抗原被摄取后，经内化形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。外源性抗原在吞噬溶酶体的酸性环境中被水解为抗原多肽，在其内与由内质网转运来的MHC Ⅱ类分子结合，形成抗原肽与MHC Ⅱ类分子的复合物，然后被高尔基体运送至抗原提呈细胞的表面，供CD4^＋ Th细胞识别（图12-1）。

B细胞可非特异性地吞饮抗原物质，也可借助其受体特异性地与抗原表位结合，然后内化入细胞内，抗原载体部分在B细胞内被加工处理后，以与MHC Ⅱ类分子复合物的形式，运送到B细胞表面，外露的载体部分可供Th细胞的TCR所识别。

图12-1　外源性抗原与内源性抗原的加工及提呈过程

巨噬细胞等作为外源性抗原的抗原提呈细胞，其提呈抗原的分子基础是其MHC Ⅱ类分子。MHC Ⅱ类分子是由α链和β链非共价结合的异源二聚体糖蛋白。MHC Ⅱ类分子结构中形成一个槽型的多肽结合区，两端开放，能够容纳10～18个氨基酸残基的肽段。在免疫应答的初始阶段，抗原被APC处理成为13～15个氨基酸的肽段，在多肽结合槽内与MHC Ⅱ类分子结合，形成抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合物，最后提呈给CD4⁺的Th细胞。

（二）内源性抗原的加工与提呈

内源性抗原指在细胞内表达或存在于细胞内的抗原，如病毒感染细胞内表达的病毒蛋白、肿瘤抗原、直接注射到细胞内的可溶性蛋白质等。这些内源性抗原被细胞的蛋白酶体摄取并酶解成肽段，与抗原加工转运体（transporter associated with antigen processing, TAP）结合，被转运到内质网，与内质网中合成的MHC Ⅰ类分子结合，形成多肽-MHC Ⅰ类分子复合物，被高尔基体运至细胞表面，供CD8^＋的Tc所识别（图12-1）。

所有有核细胞均可作为内源性抗原物质的抗原提呈细胞，凡是受到病毒或胞内菌感染的机体细胞以及肿瘤细胞均可提呈抗原，其分子基础是有核细胞表达的MHCⅠ类分子，该分子结构中形成的肽结合区，约可容纳8～20个氨基酸残基肽段。内源性抗原经过处理后形成约9个氨基酸的抗原肽，结合于MHCⅠ类分子的肽结合区，形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，提呈给CD8⁺的Tc细胞。

四、T细胞对抗原的识别

CD4^＋的Th细胞和CD8^＋的CTL分别识别外源性和内源性抗原。T细胞识别抗原的分子基础是其抗原受体（TCR）和抗原提呈细胞的MHC分子。它不能识别游离的、未经抗原提呈细胞处理的抗原物质，只识别经过抗原提呈细胞处理并与MHCⅠ类或Ⅱ类分子结合了的抗原肽，而且T细胞只能识别肽类的线性决定簇。

图12-2　B细胞与Th细胞间的相互作用

（一）对外源性抗原的识别

对外源性抗原的识别由CD4^＋的Th细胞来完成。Th细胞依靠其细胞表面的TCR，识别抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，同时还有多种细胞表面分子参与抗原的识别及细胞活化。其中CD3分子通过与TCR结合，形成TCRCD3复合物，将抗原的信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。CD4分子作为MHCⅡ类分子的受体，对TCR与抗原肽的结合起到了巩固作用。此外，CD2（淋巴细胞功能相关抗原-2，LFA-2）、CD58（LFA-3）、CD11a（LFA-1）、CD54（免疫细胞黏附分子-1，ICAM-1）、CD28、CD80（B7）、CD45也参与了抗原的提呈、识别与信息传递过程（图12-2）。这些分子之间相互作用，又称为T细胞识别的共刺激信号。

（二）对内源性抗原的识别

对内源性抗原的识别由CD8⁺的CTL完成。CTL也是依靠其细胞表面的TCR识别由内源性抗原提呈细胞（即靶细胞）提呈的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，然后直接杀灭靶细胞。此过程中也有一些免疫黏附分子参与。

（三）对超抗原的识别

超抗原（SAg）只需要极低的浓度即可诱发最大的免疫应答。这类抗原物质不需要经过抗原提呈细胞的处理，可以直接与MHCⅡ类分子的肽结合区以外的部位结合，并以完整蛋白分子形式被提呈给T细胞。而且SAg-MHCⅡ类分子复合物仅与TCR的β链结合，可激活多个T细胞克隆，不受MHC的限制（图12-3）。

图12-3　超抗原活化T细胞的机制

五、B细胞对抗原的识别

B细胞识别抗原的物质基础是其膜表面抗原受体（BCR）中的膜免疫球蛋白mIg。B细胞通过不同机制识别TI抗原和TD抗原。

（一）对TI抗原的识别

TI抗原又分为1型和2型抗原。细菌的LPS和多聚鞭毛素属于1型抗原，这类抗原在高浓度时通过与B细胞上的丝裂原受体结合，可直接激活几乎所有B细胞，此时其活化作用与BCR无关。在低浓度时，通过被BCR识别，将其聚集在B细胞表面而使B细胞活化。

TI-2型抗原包括肺炎链球菌多糖和D氨基酸聚合物等。这类抗原具有适当间隔、高度重复的决定簇，呈线性排列，在体内不易被降解，可长期持续地吸附在巨噬细胞表面，并能与具有高亲和力的特异性BCR交联，形成“帽状”，进而触发活化信号，使B细胞活化。TI-2型抗原通常只能激活B细胞分化产生IgM。

TI抗原也可被APC摄取，但不能被加工处理，所以不能与MHCⅡ类分子结合。故B细胞对TI抗原的应答无Th参与，也不会产生记忆细胞，只表现初次应答的特性而不出现再次应答的一系列变化。

B细胞识别TI抗原的方式见图12-4。

图12-4　TI-1抗原和TI-2抗原激活B1细胞的方式

（二）对TD抗原的识别

大多数抗原均属于TD抗原。TD抗原需要经过巨噬细胞处理后提呈给Th细胞方可被B细胞识别。经过巨噬细胞处理和提呈的抗原肽上含有两种表位：一种是供Th细胞识别的载体表位，另一种是供B细胞识别的抗原表位。Th细胞将抗原信息传递给B细胞，B细胞对半抗原表位加以识别，形成所谓的“抗原桥”。B细胞活化后不需要连接识别即可产生再次应答，而且可作为抗原提呈细胞将抗原提呈给Th细胞，在提呈抗原的同时自身也活化（图12-2）。