脂肪酸的合成代谢

脂肪组织和肝是体内合成甘油三酯的主要场所。其他组织如肾、脑、肺、乳腺等部位均能合成甘油三酯。

合成甘油三酯的原料是磷酸甘油和脂肪酸。

（一）脂肪酸生物合成的原料

脂肪酸合成的直接原料是乙酰CoA，凡是在体内能分解成乙酰CoA的物质都能合成脂肪酸，葡萄糖就是乙酰CoA最主要的来源。软脂酸合成还需ATP、NADPH、HCO－3及Mn2＋等原料。NADPH主要来自磷酸戊糖途径，在上述乙酰CoA转运过程中，细胞质苹果酸酶催化苹果酸氧化脱羧也可提供少量NADPH。

（二）脂肪酸生物合成的部位

饱和脂肪酸的生物合成主要在细胞胞质中进行，乙酰CoA在胞质中脂肪酸合成酶系的催化下，合成16碳的软脂酸。而饱和脂肪酸碳链的延长（16C以上）则在线粒体和微粒体中进行，每次可延长两个碳原子。乙酰CoA在线粒体内生成，它不能透过线粒体膜，穿出线粒体膜要通过柠檬酸－丙酮酸循环（citrate－pyruvate cycle）完成。在此循环中，乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，后者通过线粒体内膜的载体进入胞质中，乙酰基经胞质ATP柠檬酸裂解酶作用再从柠檬酸中释放出来，与胞质中的CoA结合，用以合成脂肪酸。柠檬酸脱去2个碳原子变成草酰乙酸，草酰乙酸可脱氢变为苹果酸进入线粒体再氧化成草酰乙酸，后者又可与线粒体中的乙酰CoA缩合成柠檬酸，重复上述过程，使线粒体中乙酰CoA不断进入胞质进而合成脂肪酸（图4－7）。

图4－7 柠檬酸－丙酮酸循环

（三）丙二酰CoA的合成

乙酰CoA首先由乙酰CoA羧化酶（acetyl CoA carboxylase）催化生成丙二酰CoA，生物素是此酶的辅基。

由乙酰CoA羧化酶催化的反应为脂肪酸合成过程中的限速步骤。乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，其辅基为生物素，在反应过程中起携带和转移羧基的作用。该反应机制类似于其他依赖生物素的羧化反应，如催化丙酮酸羧化成为草酰乙酸的反应等。乙酰CoA羧化酶为一别构酶，在变构效应剂的作用下，其无活性的单体与有活性的多聚体（有活性多聚体通常由10～20个单体线状排列构成）之间可以互变。柠檬酸与异柠檬酸可促进单体聚合成多聚体，增强酶活性；而长链脂肪酸可加速乙酰CoA羧化酶多聚体的解聚，从而抑制该酶活性。乙酰CoA羧化酶还可通过依赖cAMP的磷酸化及去磷酸化共价修饰来调节酶活性。此酶经磷酸化后活性丧失，如胰高血糖素及肾上腺素等能促进这种磷酸化作用，从而抑制脂肪酸合成；而胰岛素则能促进酶的去磷酸化作用，故可增强乙酰CoA羧化酶活性，加速脂肪酸合成。

同时乙酰CoA羧化酶也是诱导酶，长期高糖低脂饮食能诱导此酶生成，促进脂肪酸合成；反之，高脂低糖饮食能抑制此酶合成，从而降低脂肪酸的生成。

（四）软脂酸生物合成过程

软脂酸（palmitic acid）是16碳的饱和脂肪酸，由1分子乙酰CoA和7分子丙二酰CoA在脂肪酸合成酶的催化下，由NADPH＋H＋为供氢体，经过缩水、还原、脱水、再还原等步骤，每次延长两个碳原子，最后合成软脂酸。哺乳动物脂肪酸合成酶具有7种酶活性：丙二酰单酰转移酶、β－酮脂酰合成酶、β－酮脂酰还原酶、α，β－烯脂酰水化酶、α，β－烯脂酰还原酶、脂酰转移酶和硫酯酶，这7种酶活性均在一条多肽链上，由一个基因编码，属多功能酶。酶单体无活性，两个完全相同的多肽链首尾相连组成的二聚体才具有酶活性。每个亚基均有一个酰基载体蛋白（ACP）结构域，其辅基为4′－磷酸泛酰氨基乙硫醇，作为脂肪酸合成中脂酰基的载体。

4′－磷酸泛酰氨基乙硫醇

哺乳动物脂肪酸合成酶的7种酶活性

1．酰基转移反应 乙酰CoA和丙二酰CoA分别从CoA转移到ACP，形成乙酰ACP和丙二酰ACP，然后乙酰基再从ACP转移到β－酮脂酰合成酶的半胱氨酸的巯基上。

乙酰－S－CoA＋ACP—SH →— 乙酰－S－ACP＋CoA—SH

乙酰－S－ACP＋合成酶— →—SH 乙酰－S－合成酶＋ACP—SH

2．缩合反应 缩合反应是β－酮脂酰合成酶巯基上的乙酰基与丙二酰ACP缩合，生成β－酮脂酰ACP。

3．第一次还原反应 β－酮脂酰ACP由β－酮脂酰还原酶催化，由NADPH＋H＋提供氢，还原成β－羟脂酰ACP。

4．脱水反应 生成的β－羟脂酰ACP再由β－羟脂酰ACP脱水酶催化脱水，生成α，β－烯脂酰ACP。

5．第2次还原反应 α，β－烯脂酰ACP由α，β－烯脂酰ACP还原酶催化，由NADPH＋H＋提供氢，还原成饱和的脂酰ACP。

丁酰ACP是脂肪酸合酶复合体催化合成的第1轮产物。通过这一轮反应，即酰基转移、缩合、还原、脱水、再还原等步骤，产物碳原子由2个增加至4个。然后，丁酰由E1－泛－SH（即ACP的—SH）转移至E2－半胱－SH，E1－泛－SH又可与另一丙二酸单酰基结合，进行缩合、还原、脱水、再还原等步骤的第2轮循环。经7次循环后，生成16碳软脂酰－E2；由硫酯酶水解，软脂酸从脂肪酸合酶复合体释放（图4－8）。

图4－8 软脂酸生物合成

软脂酸合成的总反应式为：

CH3COSCoA＋7HOOCCH2COSCoA＋14NADPH＋14H＋——→CH3（CH2）14COOH＋7CO2＋6H2O＋8HSCoA＋14NADP＋

（五）对软脂酸的加工和延长

脂肪酸合酶复合体催化合成软脂酸后根据机体的需要，更长碳链脂肪酸的合成通过对软脂酸加工、延长完成。

1．内质网脂肪酸延长途径 以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体，该途径由脂肪酸延长酶体系催化，NADPH供氢，每通过缩合、加氢、脱水及再加氢等反应延长2个碳原子；反复进行可使碳链延长。过程与软脂酸合成相似，但脂酰基不是以ACP为载体，而是连接在CoASH上进行。该酶体系可将脂肪酸延长至24C或26C，但以18C硬脂酸为主。

2．线粒体脂肪酸延长途径 以乙酰CoA为二碳单位供体，该途径在脂肪酸延长酶体系作用下，软脂酰CoA与乙酰CoA缩合，生成β－酮硬脂酰CoA；再由NADPH供氢，还原为β－羟硬脂酰CoA；接着脱水生成α，β－烯硬脂酰CoA；最后，烯硬脂酰CoA由NADPH供氢，还原为硬脂酰CoA。其过程与β－氧化逆反应类似。每轮循环延长2个碳原子；一般可延长至24C或26C，但仍以18C硬脂酸为最多。

（六）不饱和脂肪酸的合成

体内脂肪酸合成途径合成的均为饱和脂肪酸（saturated fatty acid），人体含不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acid），主要有软油酸（16：1，△9）、油酸（18：1，△9）、亚油酸（18：2，△9，12），α－亚麻酸（18：3，△9，12，15）及花生四烯酸（20：4，△5，8，11，14）等。由于体内只含△4、△5、△8及△9去饱和酶（desaturase），缺乏△9以上去饱和酶，人体只能合成软油酸和油酸等单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid），不能合成亚油酸、α－亚麻酸及花生四烯酸等多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid）。植物因含有△9、△12及△15去饱和酶，能合成△9以上多不饱和脂肪酸。人体所需多不饱和脂肪酸必须从食物（主要是从植物油脂）中摄取，称营养必需脂肪酸。

（七）脂肪酸合成的调节

乙酰CoA羧化酶催化的反应是脂肪酸合成的限速步骤，很多因素影响此酶活性，从而使脂肪酸合成速度改变。脂肪酸合成过程中其他酶，如脂肪酸合成酶、柠檬酸裂解酶等亦可被调节。

1．代谢物的调节 在高脂膳食后，或因饥饿导致脂肪动员加强时，细胞内软脂酰CoA增多，可反馈抑制乙酰CoA羧化酶，从而抑制体内脂肪酸合成。而进食糖类，糖代谢加强时，由糖氧化及磷酸戊糖循环提供的乙酰CoA及NADPH增多，这些合成脂肪酸的原料增多有利于脂肪酸的合成。此外，糖氧化加强的结果，使细胞内ATP增多，进而抑制异柠檬酸脱氢酶，造成异柠檬酸及柠檬酸堆积。在线粒体内膜的相应载体协助下，由线粒体转入胞液，可以别构激活乙酰CoA羧化酶。同时本身也可裂解释放乙酰CoA，增加脂肪酸合成的原料，使脂肪酸合成增加。

2．激素的调节 胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素及生长素等均参与对脂肪酸合成的调节。胰岛素能诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及柠檬酸裂解酶的合成，从而促进脂肪酸的合成。此外，还可通过促进乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增强，也使脂肪酸合成加速。胰高血糖素等可通过增加cAMP，致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，从而抑制脂肪酸的合成。此外，胰高血糖素也抑制甘油三酯合成，从而增加长链脂酰CoA对乙酰CoA羧化酶的反馈抑制，亦使脂肪酸合成被抑制。