免疫细胞与病毒打架

获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），简称艾滋病（AIDS）是目前人们最关心的病毒性疾病之一，它是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）所引起的致命性慢性传染病。主要通过性接触和体液传播，感染后病毒主要侵犯和破坏辅助性T淋巴细胞（CD4＋细胞），使机体细胞免疫功能受损，最终导致各种严重的机会性感染和肿瘤发生，从而危及患者生命。

【病原学】　人免疫缺陷病毒分2型，HIV-1和HIV-2。两者均为单链RNA病毒，属于反转录病毒科，慢病毒亚科。病毒外形为圆形或椭圆形，直径为90～140nm，外层为类脂包膜，表面有锯齿样突起，内有圆柱状核心，由RNA反转录酶、DNA多聚酶和结构蛋白等组成。病毒包膜是糖蛋白gp120及gp41，gp120为外膜蛋白，gp41为透膜蛋白，有协助HIV进入宿主细胞的作用。结构蛋白包括p24核心蛋白和p18基质蛋白（图2-3）。

图2-3　人类免疫缺陷病毒结构模式

根据HIV-1基因碱基排列的不同，HIV-1可分为9个亚型即A、B、C、D、E、F、G、H和O亚型。我国云南分离的HIV为B、C和E亚型。

HIV既是嗜淋巴细胞性又是嗜神经性病毒，主要感染CD4＋细胞，但也能感染单核－巨噬细胞、B细胞和小神经胶质细胞、骨髓干细胞等。

HIV对热敏感，56℃30min能被灭活；25%以上浓度的乙醇、0.2%的次氯酸钠及含氯石灰（漂白粉）能灭活病毒，但对0.1%甲醛溶液（福尔马林）、紫外线和γ射线不敏感。

被HIV感染后，机体可产生相应的抗体，但中和抗体很少，且作用极弱。血清中同时有病毒和抗体存在时，此血清仍有较强的传染性。

【流行病学】　艾滋病是当代最引人注目的新型传染病之一，自从20世纪70年代最早在中非发现，1981年美国报告首例艾滋病以来，目前全世界已有150多个国家发生本病，据世界卫生组织估计本病正在世界范围内蔓延。1998年全世界获得性免疫缺陷综合征新感染者已达580万人，因获得性免疫缺陷综合征死亡人数达250万人。我国到1999年11月共检出HIV感染者15　088例，卫生部估计实际感染人数可达40万以上。一般认为HIV-1感染以非洲、美洲、欧洲为主，HIV-2感染主要限于西非。近几年亚洲地区获得性免疫缺陷综合征感染呈上升趋势，其中包括日本、东南亚诸国（尤其是泰国）。我国的病例数亦在逐年增加。

1.传染源　患者和无症状携带者是本病的传染源，特别是后者。感染者的血液、精液、子宫和阴道分泌物均含有病毒，其他体液如唾液、眼泪和乳汁中亦含有病毒，均具有传染性。

2.传播途径　①性接触传播。这是本病的主要传播途径。以同性恋者之间互相传播为主，异性恋也可互相传染。性乱和多个性伙伴是性传播范围扩大的主要原因。②注射途径。包括两方面，一是药瘾者共用针头的互相传染，二是医疗过程中使用含有HIV的血液制品（如Ⅷ因子）及全血等引起的传染。③母婴传播。HIV可以通过胎盘或产程中及产后的血性分泌物、哺乳等传播给胎儿和婴儿。④其他途径。供体为感染者的器官移植、人工授精，医护人员皮肤破损处被感染血液及体液污染，或被污染针头刺破均可能受感染，但感染率为1%以下。

3.高危人群　男同性恋者，性乱交者，静脉药瘾者，血友病和多次输血者为高危人群，发病年龄主要是50岁以下青壮年。

【发病机制】　艾滋病的发病机制主要是CD4＋细胞在HIV直接和间接作用下，细胞的结构和功能受损，从而导致主要以细胞免疫功能受损的免疫缺陷。同时由于其他免疫细胞均不同程度受损，因而使机体可能并发各种严重的机会性感染和肿瘤的发生。

1.CD4＋细胞受损的方式

（1）病毒直接损伤：病毒表面的包膜蛋白gp120与CD4＋细胞的特异受体结合，在透膜蛋白gp41的协助下使病毒包膜与靶细胞膜融合。病毒RNA进入细胞，通过反转录过程合成病毒DNA，以前病毒形式整合到宿主细胞核染色体中，经过一定的潜伏期（2～10年），前病毒被某种因素激活，病毒开始复制，并以出芽的方式再感染其他细胞，使细胞溶解破裂，数目减少。

（2）非感染侵袭性损害：受感染的CD4＋细胞表面表达的gp120还可以与未感染CD4＋细胞表面的特异受体再结合，使被结合细胞的细胞膜通透性发生改变，细胞溶解破坏。

（3）骨髓干细胞感染受损：HIV可以感染骨髓干细胞，使CD4＋细胞的产生减少。

（4）免疫损害：游离的gp120与未感染的CD4＋细胞相结合，使被结合细胞成为抗体介导的细胞毒性免疫反应的靶细胞，引起免疫损伤。

2.其他免疫细胞受损情况

（1）单核－巨噬细胞功能异常：单核－巨噬细胞系表面也具有CD4＋分子，可与gp120结合，虽然不表现为细胞病变，但有功能减弱。单核－巨噬细胞功能减弱是获得性免疫缺陷综合征机会感染产生的重要原因，也是CD4＋细胞持续受损害的原因。

（2）B淋巴细胞功能异常：虽然目前B淋巴细胞是否被HIV感染尚有争论，但HIV感染者B淋巴细胞的功能异常是肯定的。表现为感染早期的多克隆化，IgG和IgA增高，循环免疫复合物存在及周围B淋巴细胞数量增加；另外，B淋巴细胞对新抗原的刺激反应性降低，表现为进展性HIV感染，化脓性感染增加。

（3）自然杀伤细胞（NK细胞）功能异常：HIV感染者自然杀伤细胞的计数是正常的，但功能缺陷。其原因可能是HIV感染者细胞因子的产生障碍或抑制了自然杀伤细胞的正常功能，有人在体外对这种功能异常的自然杀伤细胞加IL-2培养时，发现可以部分恢复自然杀伤细胞功能。

然而，HIV感染者并非感染的全过程均为免疫不应答或低应答状态，从感染到发展为艾滋病的期间机体的各种免疫应答能抑制HIV的复制，其中包括中和抗体产生，抗体依赖性补体介导的反应，T淋巴细胞和自然杀伤细胞介导的细胞毒性作用等，至于后来HIV复制不受控制的原因尚不清楚。目前认为肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6对HIV有激活作用，可能是其复制不受控制的原因。

【病理】　主要病变部位是淋巴结和胸腺等免疫器官。淋巴结病变分两类，一类为反应性病变，包括滤泡增殖性淋巴结肿大；另一类为肿瘤性病变，如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma）等。胸腺的病变为萎缩、退行性或炎性病变。HIV常侵犯中枢神经系统，可见神经胶质细胞的灶性坏死，血管周围炎性浸润和脱髓鞘变等。

【临床表现】　潜伏期长，一般认为2～10年可发展为艾滋病。临床上将HIV感染分为以下4期。

1.Ⅰ期　急性感染，此期小部分患者出现发热、全身不适、头痛、厌食、恶心、肌痛、关节痛和淋巴结肿大等症状。此期血中可检出HIV病毒及p24抗原，CD8＋细胞增加，因而CD4＋／CD8＋比例倒置，血小板减少，一般3～14d后上述症状自行消失。

2.Ⅱ期　无症状感染，此期可由Ⅰ期延伸而来，也可为原发HIV感染者，临床上没有任何症状，但血中能检出HIV及其核心和包膜蛋白抗体，具有传染性。此期可持续2～10年或更长。

3.Ⅲ期　持续性全身淋巴结肿大综合征（PGL），除腹股沟淋巴结外，其他部位出现两处或两处以上淋巴结肿大。此期特点是淋巴结直径大多在1cm以上，质柔韧，无压痛，无粘连，活检为反应性增生。淋巴结肿大可持续3个月以上，部分患者达1年以上，此后逐渐消散，但有再次肿大者。

4.Ⅳ期　艾滋病期，此期患者可出现5种表现。

（1）体质性疾病：表现为发热、乏力、不适、盗汗、厌食、体重下降、慢性腹泻和易感冒等，体检有全身淋巴结肿大，肝、脾大，称为获得性免疫缺陷综合征相关综合征（ARS）。

（3）严重的免疫缺陷引起的各种机会性感染：包括肺部感染、肠道感染以及皮肤、眼部的感染，常见的病原体有卡氏肺孢子虫（pneumocystis carinii）、弓形虫、隐孢子虫、隐球菌、念珠菌、结核杆菌、鸟分枝杆菌、巨细胞病毒、疱疹病毒、EB病毒等。肺部感染者最为常见，70%～80%的患者可经历一次或多次肺孢子虫肺炎，有一半患者死于肺孢子虫肺炎，其临床表现为慢性咳嗽和短期发热，呼吸急促和发绀，动脉氧分压降低。仅少数患者能闻及湿啰音。肺部X线征为无特异性的间质性肺炎。上述其他病原体也常引起肺部感染，出现相应的症状和体征。其中在发展中国家结核杆菌和鸟分枝杆菌引起的感染多见。消化系统感染以口腔和食管的念珠菌、疱疹病毒和巨细胞病毒感染较为常见。临床上表现为口腔溃疡和食管炎或溃疡，患者出现吞咽疼痛和胸骨后烧灼感。另外，患者的胃、肛门周围及肝亦常受感染出现相应症状及肝大和肝功能异常。皮肤的机会性感染较为常见的是外阴疱疹病毒感染和尖锐湿疣。眼部感染常见有巨细胞病毒视网膜炎、弓形虫视网膜脉络膜炎。

（4）因免疫缺陷而继发肿瘤：如卡波西肉瘤、非霍奇金病等。肿瘤可发生在肺部、中枢神经系统、皮肤及眼部，发生在皮肤、黏膜和眼睑、睑板腺、泪腺和结膜、虹膜等部的卡波西肉瘤表现为紫红色或深蓝色浸润斑或结节，可融合成大片状，表面出现溃疡，并向四周扩散。

（5）其他疾病：偶可发生心肌炎、心包炎、肾炎和间质性肺炎等。

最近美国疾病控制中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）根据HIV感染的4期表现将其分为3类临床感染。

第1类：包括急性HIV感染、无症状HIV感染和持续性全身淋巴结肿大综合征，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

第2类：为HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现。包括继发细菌性肺炎或脑膜炎、咽部或阴道念珠菌病、颈部肿瘤、口腔毛状白斑（hairy leucoplakia表现为舌的两侧边缘有粗厚的白色突起，已证实是乳头瘤病毒、疱疹病毒等感染所致）、复发性带状疱疹、肺结核、特发性血小板减少性紫癜、不能解释的体质性疾病。

第3类：出现神经系统症状，各种机会性病原体感染，因免疫缺陷而继发肿瘤及并发其他疾病。

同时根据感染者CD4＋细胞数和总淋巴细胞数将HIV感染者分为3级。

1级：CD4＋细胞数＞0.5×109／L，总淋巴细胞数＞2.0×109／L。

2级：CD4＋细胞数为（0.2～0.49）×109／L，总淋巴细胞数为（1.0～1.9）×109／L。

3级：CD4＋细胞数＜0.2×109／L，总淋巴细胞数＜1.0×109／L。

【实验室检查】

1.常规检查　有不同程度的贫血和白细胞计数降低，尿蛋白常阳性。

2.免疫学检查　T淋巴细胞亚群检查可发现T细胞绝对计数下降，CD4＋细胞计数也低于正常值（0.8～1.2）×109／L。CD4＋／CD8＋＜1.0。对有丝分裂原的皮肤试验呈阴性反应。β2微球蛋白和新蝶呤升高。

3.血清学检查　检测抗-HIV抗体，常用ELISA法，阳性者再以Western blotting（WB）和固相放射免疫沉淀试验（SPIP）等确诊。

【诊断】

1.临床诊断　急性感染期可根据其流行病学资料的高危因素及类似血清病样症状，慢性感染期则结合属高危人群、伴机会性感染或机会性肿瘤、CD4＋／CD8＋倒置等考虑本病可能。并进一步做HIV抗体、抗原检测。高危人群存在下列情况两项或两项以上者，应考虑艾滋病的可能：①体重下降10%以上者；②慢性咳嗽或腹泻1个月以上者；③间歇或持续发热1个月以上者；④全身淋巴结肿大；⑤反复出现带状疱疹或慢性播散性单纯疱疹感染；⑥口咽念珠菌感染。对可疑者应进一步做实验室确诊检查。

2.实验室诊断　①抗HIV-1抗体检查。主要是p24和gp120抗体。以ELISA检测，连续两次阳性者再以WB（蛋白质印迹法）和SRIP（固相放射免疫沉淀试验）等来确诊或排除。抗HIV-1阳性标准是，两次ELISA阳性，并经WB法证实者。②抗原检查。可用ELISA法测定p24抗原。③病毒检测。从患者的血浆、单核细胞和脑脊液中分离HIV病毒或用Northern印迹法检测HIV RNA，应用PCR法检测HIV前病毒DNA等。目前应用PCR或支链DNA分析来做HIV定量，这不仅对诊断和估计预后有帮助，且可做抗病毒治疗的疗效考核。

【鉴别诊断】　艾滋病目前仍是人们较为恐惧的疾病，确定诊断尤应特别谨慎。主要应与以下疾病鉴别。

1.特发性CD4＋T淋巴细胞减少症　据国外报道有CD4＋细胞明显减少和并发严重机会性感染者，但通过各种检查未发现HIV-1和HIV-2感染。此类与艾滋病临床表现类似的患者要依靠病原学检查鉴别排除。

2.继发性CD4＋T淋巴细胞减少　主要是由于肿瘤或自身免疫性疾病患者，经化疗或使用免疫抑制药后而引起CD4＋绝对数下降。详细询问病史和治疗经过可以鉴别。

【预后】　部分HIV感染者，无症状感染期可长达10年以上，一旦进展为艾滋病，预后不良，平均生存期为12～18个月。

【治疗】　截至目前艾滋病仍无特效疗法，许多疗法和药物尚在研究之中。通过多年的临床实践，目前认为早期抗病毒治疗是关键，它既能缓解病情，减少机会性感染和肿瘤，又能预防或延缓艾滋病相关疾病的发生。

1.抗病毒治疗

（1）核苷类反转录酶抑制药：此类药物能选择性与HIV反转录酶结合，并掺入正在延长的DNA链中，使DNA链终止，从而抑制HIV的复制和转录。此类药物包括齐多夫定（zidovudine，AZT），常用剂量500mg／d；双脱氧胞苷（dideoxycytidine，ddc），0.75mg／（kg·d）；双脱氧肌苷，（dideoxyinosine，ddi）200～400mg／d；拉米夫定（1amivudine，3TC），150mg／d和司他夫定（stavudine，d4T）80mg／d。

（2）非核苷类反转录酶抑制药：其主要作用于HIV反转录酶的某个位点，使其失去活性，从而抑制HIV复制。由于此类药物不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能迅速发挥抗病毒作用，但也易产生耐药株。主要制剂有奈非雷平（nevirapine），1　600mg／d；地拉韦啶（delavirdin）1　200mg／d。

（3）蛋白酶抑制药：它能通过抑制蛋白酶即阻断HIV复制和成熟过程中所必需的蛋白质合成，从而抑制HIV的复制，此类制剂包括沙奎那韦（saquifiavir），800mg／d；英地那韦（indinavir），1　600mg／d；奈非那韦（nelfinavir），2　250mg／d和利托那韦（ritonavir），200mg／d。

鉴于仅用一种抗病毒药物易诱发HIV的突变，并产生耐药性，因而目前主张联合用药。常用三联或四联，即3类药物的联合或2种核苷类抑制药和1种非核苷类抑制药的联合，2种蛋白酶抑制药和1种核苷类抑制药以及2种核苷类抑制药和1种蛋白酶抑制药的联合等；在蛋白酶抑制药中沙奎那韦毒性小，与其他蛋白酶抑制药之间无交叉耐药，因而常作一线选用药。

关于抗病毒治疗的时机，以往认为CD4＋T淋巴细胞计数大于0.5×109／L者可以不治疗。目前认为不论CD4＋T细胞计数如何，当外周血HIV负荷量达1　000～10　000拷贝／ml以上时就应进行抗病毒治疗。此外无症状患者CD4＋T细胞低于0.5×109／L和有症状患者均应开始抗病毒治疗。

实践证明联合治疗能延缓AIDS发病和延长患者生命。联合治疗的疗程是HIV RNA达到检测水平以下后，继而用2种药物，持续终生治疗，以抑制HIV从潜伏感染的细胞中复制和维持症状的持续缓解。

2.免疫治疗　由于免疫促进药激活T淋巴细胞可能触发细胞内HIV复制，所以此疗法尚在试验中。中草药促进免疫和抗病毒的研究也受到国内外的重视。

3.并发症治疗　对症治疗在艾滋病治疗中虽属治标，但在目前抗病毒药物尚不能完全控制病毒复制的情况下，对症治疗是缓解病情，提高生存期质量的主要疗法之一。临床可根据不同的机会性感染和肿瘤选择药物。根据患者的全身状况，决定用量及种类。

4.支持治疗　包括输血及营养支持疗法，补充维生素B12和叶酸等。

5.预防治疗　①结核菌素试验阳性者，接受异烟肼治疗1个月；②CD4＋细胞少于0.2× 109／L者，应预防肺孢子虫肺炎，用戊烷咪气雾剂300mg，每月1次，或口服TMP-SMZ；③医务人员被污染针头刺伤或实验室意外者，应于2h内进行AZT治疗，疗程4～6周。

【预防】

1.控制传染源　患者及无症状感染者应隔离。患者血、排泄物应严格消毒。国境检疫要严格控制感染者入境。

2.切断传播途径　加强宣传教育，严禁毒品注射，取缔娼妓，禁止性乱交，严格血液及血制品管理。对患者使用过的物品和医疗器械要用10%次氯酸浸泡以及用0.2%次氯酸消毒地板、桌、椅。

3.保护易感人群　限制感染者结婚和性生活。加强公用医疗器械和公用生活用品的消毒。目前重组HIV-1gp120亚单位疫苗的研制已取得可喜进展，相信在不久将来，疫苗预防获得性免疫缺陷综合征将成为现实。

（赵中夫　张　芸　宋新文　齐书田　申保生　乔汉臣　王克霞　吴龙仁　马立宪宋新文　毛乾国　张国英）

【思考题】

1.如何诊断和预防流行性感冒？

2.麻疹前驱期的主要临床表现是什么？

3.麻疹应与哪些疾病鉴别？鉴别要点是什么？

4.风疹临床表现是什么？

5.孕妇感染风疹病毒对胎儿可造成什么损害？

6.流行性腮腺炎的主要并发症有哪些？如何诊断？

7.水痘的治疗方法有哪些？

8.带状疱疹的多发部位及处理措施有哪些？

9.简述脊髓灰质炎瘫痪型的临床表现。

10.脊髓灰质炎应与哪些疾病进行鉴别？鉴别要点是什么？

11.甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎流行病学特征各有哪些相同点和不同点？

12.概述病毒性肝炎各临床类型的特点和诊断标准。

13.详述乙型病毒性肝炎血清标志物的临床意义。

14.慢性乙型肝炎的发生因素有哪些？如何对慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗？

15.流行性乙型脑炎的诊断要点是什么？

16.简述流行性乙型脑炎惊厥或抽搐的原因，如何预防？

17.典型森林脑炎急性期的临床表现有哪些？

18.流行性乙型脑炎所致的瘫痪和森林脑炎所致的瘫痪有什么不同？

19.简述流行性出血热的传染源和传播途径。

20.试从流行性出血热的基本病理变化解释本病的休克、出血、肾衰竭。

21.简述流行性出血热的诊断要点。

22.流行性出血热少尿期的治疗要点有哪些？

23.简述典型登革热的主要临床表现。

24.狂犬病的预防要点是什么？

25.简述获得性免疫缺陷综合征的临床表现。

26.获得性免疫缺陷综合征如何进行抗病毒治疗？