病毒性肝炎治疗药物

1.概述 病毒性肝炎可分为:甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎。

(1)甲型病毒性肝炎和戊型肝炎:多数为自限性,无特殊抗病毒治疗,主要是对症支持治疗。

(2)乙型病毒性肝炎(HBV):急性HBV多数无需抗病毒治疗。慢性HBV符合抗病毒治疗指征者,须进行抗病毒治疗。可用其他肝炎辅助治疗药物进行对症和支持治疗。一线用药可选用普通干扰素α(1b,2a及2b)和聚乙二醇化干扰素α(2a、2b)、核苷(酸)类似物。

用于治疗儿童慢性HBV抗病毒药物的临床资料很有限。美国已批准干扰素α(2岁以上)、拉米夫定(2岁以上)、阿德福韦酯(12岁以上)、恩替卡韦(16岁以上)用于不同年龄的儿童,我国目前仅批准拉米夫定用于12岁以上儿童。

我国《慢性乙型肝炎防治指南》规定,12岁以上慢性HBV患者,普通干扰素的适应证、疗效和安全性与成人相似,剂量为3~ 6MU/m2,最大剂量不超过10MU/m2。在知情同意的基础上,也可按成人剂量和疗程采用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。

(3)丙型病毒性肝炎(HCV):普通干扰素α(1b,2a及2b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)联合利巴韦林可提高抗HCV的应答,降低慢性化风险。聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林已批准用于2岁以上儿童(美国),约有1/4病例由于药物不良反应需要减量或停药。

(4)丁型肝炎:丁型肝炎病毒复制依赖于HBs Ag外壳,仅见于HBs Ag阳性者。可用干扰素类药物治疗。

2.常用药物

拉米夫定(Lamivudine)

【其他名称】 贺普丁。

【用法用量】 口服。抗HBV:儿童一次3mg/kg,一日1次,最大剂量100mg。用于抗HIV:新生儿一次2mg/kg,一日2次;儿童一次4mg/kg,一日2次,最大剂量一次150mg;12岁以上者一次300mg,一日1次。

【药动学】 口服吸收迅速,生物利用度80%~85%,药物血浆蛋白结合率30%~50%。主要以原型经肾排泄,消除半衰期5~7h。肾功能不全可影响本品消除。

【不良反应】 常见上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻,症状一般较轻,并可自行缓解。

【安全用药须知】 ①治疗期间应定期检查患者的临床情况及病毒学指标。少数患者停止使用后,肝炎病情可能加重。②肌酐清除率<30ml/min者不建议使用。肝脏损害者不影响拉米夫定的药物代谢过程。③拉米夫定治疗期间不能防止患者感染他人,故仍应采取适当防护措施。④拉米夫定耐药比较严重,已不作为首选。⑤尚无2岁以下儿童的疗效和安全性资料。⑥美国FDA批准用于2岁儿童以上,我国SFDA批准用于12岁以上儿童。

恩替卡韦(Entecavir)

【其他名称】 博路定。

【用法用量】 口服:空腹服用(餐前或餐后至少2h)。16岁以上一次0.5mg,一日1次。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为一日1次,一次1mg。

肾功能不全者根据肌酐清除率调整用药剂量:30~50ml/min者:一日1次,一次0.25mg;拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,一日1次,一次0.5mg。10~30ml/min者:一日1次,一次0.15mg;拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,一日一次,一次0.3mg。血液透析或CAPD者一日1次,一次0.15mg;拉米夫定治疗失效(1.0mg)者,一日1次,一次0.3mg。血液透析后用药。

【药动学】 本药口服吸收后,达峰值时间为0.5~1.5h,口服0.5mg、1mg后,血药峰值浓度分别为42ng/ml和8.2ng/ml。食物可影响本药的吸收。药物吸收后广泛分布于各组织。血浆蛋白结合率约13%。62%~73%以原型经肾排泄,原型药消除半衰期128~149h,活性代谢物细胞内半衰期15h。

【不良反应】 ①常见ALT升高、疲乏、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、肝区不适、肌痛、失眠和皮疹。②使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时,通常继续用药一段时间,ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。用药期间,需定期检测肝功能。

【安全用药须知】 ①有慢性乙肝患者停止治疗后,出现重度急性肝炎发作的报道。应在医生的指导下改变治疗方法。②核苷类药物在单独或与其他抗反转录病毒药物联合使用时,已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝大,包括死亡病例的报道。③使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此,需要采取适当的防护措施。④恩替卡韦主要由肾脏排泄,在肾功能损伤的患者中,可能发生毒性反应的危险性更高。⑤16岁以下儿童患者使用的安全性和有效性数据尚未建立。

重组人干扰素α1b(Recombinant Human Interferonα1b)

重组人干扰素α2a(Recombinant Human Interferonα2a)

重组人干扰素α2b(Recombinant Human Interferonα2b)

【其他名称】 IFN。

【用法用量】 肌内或皮下注射:儿童一次300万~500万U/ m2,最大可达1000万U,隔日1次。疗程至少1年。可根据患者年龄、病情和耐受性,参考成人治疗方案。儿科缺乏循证资料。

【药动学】 口服不吸收,通过肌内或皮下注射吸收超过80%,血液药物浓度达峰值时间为3.5~8h,消除半衰期为4~ 12h。个体差异较大。肾分解代谢为干扰素主要消除途径,而胆汁分泌与肝代谢的消除是重要途径。本品的血药浓度和疗效并不相关,但与毒性相关。

【不良反应】 ①常见发热、疲乏、头痛、肌痛、关节痛等,常出现在用药后第一周,不良反应多在注射48h后消失。②少见出现粒细胞减少、血小板减少等,停药后可恢复。③偶见厌食、恶心、腹泻、呕吐、脱发、血压升高或降低、神经系统功能紊乱等。④少数患者使用后出现高血糖。有症状者应经常检查和随访血糖。⑤罕见严重肝功能障碍和肝衰竭。⑥罕见自身免疫现象(如脉管炎、关节炎、溶血性贫血、甲状腺功能障碍和系统性红斑狼疮)。

【安全用药须知】 ①过敏体质,特别是对抗生素有过敏者应慎用。在使用过程中如发生过敏反应应立即停药,并给予相应治疗。②用药前和用药中需监测神经、精神反应。极少数接受治疗的患者可发生自杀行为,应停止治疗。③发生轻度至中度肾脏、肝脏或骨髓功能低下时,需密切监测。④用于治疗已有严重骨髓抑制患者时,应极为谨慎,因为本品有骨髓抑制作用,使白细胞,特别是粒细胞、血小板减少,其次是血红蛋白的降低,从而增加感染及出血的危险性,故在治疗之前及治疗中的适当时期对这些项目进行密切监测,并定期进行全血计数检查。⑤由于能增强免疫功能,所以接受移植(如肾或骨髓移植等)的患者,其免疫抑制治疗的作用可能会被变弱。⑥注射用干扰素以注射用水溶解时应沿瓶壁注入,以免产生气泡,溶解后宜于当日用完,不得放置保存。⑦儿科缺乏循证资料。

聚乙二醇干扰素α-2a(Peginterferon alphα-2a)

聚乙二醇干扰素α-2b(Peginterferon alphα-2b)

【其他名称】 长效干扰素。

【用法用量】 皮下注射:儿童,聚乙二醇干扰素α-2a一次104μg/m2;或聚乙二醇干扰素α-2b一次1.5μg/m2,一周1次。推荐疗程至少一年。

慢性丙型肝炎:联合治疗同时口服利巴韦林。

治疗期间出现严重不良反应和实验室指标异常,建议调整剂量,直至不良反应减少或消失。

【药动学】 聚乙二醇干扰素α-2b主要由单聚乙二醇化的重组人干扰素α-2b所组成,血浆半衰期较干扰素α-2b为长。Cmax和AUC测量呈剂量相关性增加。皮下给药后,达峰值时间15~ 44h,并可维持48~72h。多次用药后可出现免疫反应性干扰素累积。聚乙二醇干扰素α-2b的平均消除半衰期约40h。

中度肾功能障碍患者(肌酐清除率30~49ml/min)清除率平均下降17%,重度肾功能障碍患者(肌酐清除率10~29ml/min)下降44%,本品单药治疗时应减量。

严重肝功能障碍者,药动学尚未被评价。

利巴韦林(Ribavirin)

【其他名称】 三氮唑核苷、病毒唑。

【用法用量】 口服:与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎。大于3岁儿童,体重<47kg者一天15mg/kg,分2次服;体重47~ 50kg者,早200mg,晚400mg;体重50~65kg者,早400mg,晚400mg;体重65~86kg者,早400mg,晚600mg;体重>86kg者,一次600mg,一日2次。剂量根据患者体重计算,每天分2次,进餐时服用(早和晚)。疗程不少于6个月。

【药动学】 利巴韦林口服后吸收迅速,60~90min内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后,经磷酸化生成具有活性的代谢产物——利巴韦林单磷酸。消除半衰期约24h。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾排泄,仅有少量随粪便排出。多次口服后,利巴韦林在血浆中有6倍的蓄积(以AUC 12h为基础)。利巴韦林能进入红细胞内,可以导致分布容积扩大。利巴韦林与血浆蛋白结合少。

肾功能障碍者:清除率下降,药物消除减少。肌酐清除率< 50ml/min的患者,不推荐使用利巴韦林。

【不良反应】 常见贫血、乏力等,停药后即消失。少见疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘等,并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。

【安全用药须知】 ①禁忌证:对利巴韦林过敏者、治疗前6个月内不稳定和未控制的心脏病、血红蛋白异常、重度虚弱患者、重度肝功能异常或失代偿期肝硬化、自身免疫病(包括自身免疫性肝炎),不能控制的严重精神失常及儿童期严重精神病史者禁用。②长期或大剂量服用对肝功能、血象有不良反应。有严重贫血、肝功能异常者慎用。③对诊断的干扰:口服后引起血胆红素增高者可高达25%。大剂量可引起血红蛋白含量下降。