男性性腺功能减退症

男性性腺(睾丸)分泌的雄激素是体内决定男性特征的最重要物质。传统观念认为雄激素仅仅与男性生殖及性功能有关。实际上,雄激素的生理作用广泛,发挥生物活性效应的靶器官众多,诸如生殖、泌尿、皮肤、骨骼、肌肉、造血、心血管及神经系统等均有雄激素受体(androgen receptor,AR)。雄激素的生理作用贯穿从胚胎发育到衰老的全部男性生理活动中,因此对男性生活质量有重大影响。

男性性腺功能减退,是指在男性一生中的不同时期可能因各种原因导致体内雄激素水平不足而造成其靶器官形态、功能异常,进而引起相应的临床症状,影响其生活质量。比较常见的有男性青春期发育延迟(delayed puberty)、男性迟发性性腺功能减退症(late-onsethypogonadism,LOH)。

【雄激素的生理学】

1.来源、存在形式 睾酮是男性体内分泌量最多、生理作用最重要的雄激素,由睾丸间质细胞合成与分泌,受脑垂体前叶促性腺激素细胞所分泌的黄体生成素(LH)调控,而LH的分泌则受下丘脑所分泌的促性腺激素释放激素(LHRH或GnRH)调控。LH则主要作用于睾丸间质细胞(Leydig cell),促进其合成和分泌大量的以睾酮(testosterone,T)为主的雄激素。睾酮既能反馈性地抑制垂体LH的分泌(短反馈),还可作用于下丘脑,抑制LHRH或Gn RH的分泌(长反馈)。因此,三者在功能上既相互促进又彼此制约,共同构成下丘脑-垂体-睾丸轴这一内分泌功能完备的有机整体。此外,由垂体产生的卵泡刺激素(FSH)主要作用于睾丸的支持细胞(Sertoli cell),使其分泌大量的雄激素结合蛋白(androgen bindingprotein,ABP),其与雄激素尤其是与大量的睾酮相结合,使睾丸组织内在局部形成睾酮浓度高出血液数百倍的微环境,如此微环境对精子的生成与成熟具有十分重要的意义。睾酮在人体内以游离睾酮(FT)和结合睾酮两种形式存在,其中后者包括与清蛋白结合的睾酮和与性激素球蛋白结合的睾酮,游离睾酮和与清蛋白结合的睾酮又称为生物活性睾酮(Bio-T)。体内还有少部分雄激素来源于肾上腺,后者主要为睾酮前体,如脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和脱氢表雄酮硫酸盐(dehydroepiandrosteronesulfate,DHEAS)。

2.生理作用 雄激素的生理作用广泛,发挥生物活性效应的靶器官颇多,诸如睾丸、附睾、附属性腺、下丘脑、垂体、视丘、松果体、肌肉、骨骼以及皮脂腺等组织中均有雄激素受体(AR)。雄激素的生理作用贯穿于男性从胚胎发育到衰老的全部生理活动中。睾酮既可以直接与AR结合发挥生理作用,也可以经过其代谢产物发挥作用,如在5α-还原酶的氧化还原作用生成双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)或经芳香化酶作用生成雌二醇(E2)后再间接发挥其生物效能。因此,雄激素在男性体内的完整生理作用,应包括睾酮本身及其一部分在体内经转换变成DHT和雌二醇(E2)之后所发挥的各种生理作用的总和。在骨骼肌、骨骼和睾丸等组织器官中,睾酮直接与AR结合而发挥生理作用;在外生殖器、附属性腺器(如前列腺)和皮肤等组织器官中,睾酮则需要先转变成DHT,然后才与AR结合起作用。睾酮和DHT虽然与完全相同的AR相结合,但各自发挥的生理作用却有差异。当5α-还原酶缺乏时,尽管体内睾酮水平正常,由于DHT生成不足,于是男性胎儿出生时仍表现出性分化障碍,为男性假两性畸形;此外,在脂肪组织和大脑中,睾酮是先经过芳香化酶的作用转变成E2,再通过雌激素受体发挥其生理作用。

(1)对生殖系统的作用:雄激素对胚胎期的性分化、青春期男性性器官的发育、精子的发生与成熟、男性第二性征与性功能的维持均有重要作用。①对胎儿性别分化的作用在胚胎发育过程中,睾酮对胎儿性别分化具有关键性的指导作用。如果没有雄激素的作用,胚胎自发向女性方向分化。遗传性别为46,XY的胚胎,如果在性分化时缺乏睾酮或睾酮作用障碍,则出生时表现为两性畸形。睾酮自身能促进胚胎Wolffian管(中肾管)发育成为男性精囊腺、附睾和输精管。男性外生殖器的正常分化和发育,则有赖于睾酮经5α-还原酶的作用转化为DHT后才能发挥其正常生理效应。②对青春期男性生殖器官发育的作用自青春期开始,雄激素便对睾丸产生直接刺激作用。若给予外源性雄激素可延缓大鼠因切除垂体而引起的睾丸萎缩,并使精子发生暂时得以维持。由此可见,雄激素对睾丸正常发育具有重要影响。此外,雄激素还刺激精囊与前列腺的发育,并促进阴茎与阴囊的正常发育。③促进与维持男性第二性征和性功能:男性从青春期开始,在雄激素的作用下出现男性第二性征:骨骼变粗,肌肉发达,皮下脂肪消失,皮下静脉显得清晰;皮肤变厚,皮脂腺增生;喉结增大,声带变厚,声音低沉;腋毛、阴毛出现并呈男性型分布,长出胡须;乳腺发育到一定程度后便逐渐消退。男性青春期前如果缺乏雄激素,则产生性幼稚症或呈阉割状态,第二性征亦发育不全。雄激素对于男性正常性功能的产生和维持具有十分重要的生理意义。性欲的产生和阴茎自发勃起,有赖于睾酮的生理作用。睾丸功能低下的男性患者用雄激素进行替代治疗,可明显增加其性欲和自发阴茎勃起的频率。到目前为止,有关睾酮对睾丸功能正常男性的性行为和性功能影响的研究十分有限。但是,现有的大多数资料结果都一致表明药理剂量的睾酮对性冲动和性功能仅产生有限的提高作用。尽管睾酮对男性胎儿期、儿童期和青春期阴茎生长发育起到十分重要的促进作用,但它对阴茎勃起的直接刺激作用较小。由于机体存在下丘脑-垂体-睾丸轴负反馈调节机制,应用雄激素制剂可反馈抑制垂体促性腺激素分泌,睾丸内源性睾酮生成量下降,精子生成受到抑制,睾丸体积有所变小,质地变软。精子生成的启动和维持,有赖于睾丸组织局部存在着足量的内源性睾酮所发挥的生理作用。不管使用何种方法抑制内源性睾酮生成,或使用外源性睾酮通过负反馈调节机制,使睾丸分泌的内源性睾酮减少,睾丸组织局部睾酮浓度降低,均可抑制精子生成。④对精子发生和成熟的作用:促进精子发生是雄激素的主要生理作用之一,生精小管中局部睾酮的浓度对维持正常的生精至关重要,如给予大剂量的外源性睾酮,可抑制垂体间质细胞刺激素的分泌,从而减少间质细胞分泌内源性睾酮,以致抑制了精子的发生。睾酮进入生精小管后与ABP结合为复合物,ABP将睾酮运载到精原细胞与精母细胞上,然后释放睾酮,使其进入靶细胞,促进精子的发生。睾酮也能直接作用于生精上皮。也有一部分睾酮在5α-还原酶的作用下变为DHT,DHT与ABP也可以形成复合物并运送到男性生殖细胞,促进精子发生。睾酮与FSH对精子发生起到协同作用。FSH参与支持细胞的分化、成熟及分泌功能,还涉及精原细胞的增生、精母细胞的分化、减数分裂过程以及抗精原细胞凋亡作用,与精子定量发生密切相关;而睾酮参与精子变态过程,如果睾丸内的睾酮被剥夺,会出现精子发生停滞。附睾是精子成熟的场所,附睾生理功能的完整性与附睾液中雄激素水平密切相关,附睾对雄激素的需要阈值比其他器官高。附睾体部的雄激素含量高,精子经过附睾体部而逐渐成熟,至附睾尾部的精子已是成熟精子,故尾部的雄激素含量低,只要足以维持精子的基本代谢即可,可见雄激素与精子成熟密切相关。⑤雄激素还具有刺激前列腺与精囊分泌果糖、麦芽糖、前列腺素等的作用,从而为精子的活动提供能源和良好环境(如精液凝固和液化相关的因子),影响精子的活力。

雄激素生理水平降低,乳房组织内雄激素与雌激素水平不平衡,是发生男性乳房发育的重要病理生理机制之一。

【病理机制】

正常青春期发育的启动,受到大脑皮质、下丘脑-垂体-睾丸轴、众多神经递质和细胞因子等诸多因素的精细调控。在青春期前的儿童期,下丘脑-垂体-睾丸轴主要受大脑皮质抑制信号的作用而处于相对静息状态。青春期发育的确切机制,仍然不十分明了。青春期的启动需要能量储备,当机体能量积累到一定程度,便可以通过脂肪组织所分泌的瘦素(leptin)等化学信使传递信号,解除大脑皮质对下丘脑-垂体-睾丸轴的抑制。目前,不少学者认为,瘦素增加是启动青春期发育的重要因素之一。伴随着生长发育,体内能量积累增加,脂肪组织含量增多,脂肪细胞所分泌的瘦素达到一定的浓度,大脑皮质对下丘脑-垂体-睾丸轴的抑制作用逐渐解除,下丘脑脉冲性地分泌促性腺激素释放激素(GnRH)增多。于是,垂体脉冲式分泌FSH和LH的频率也随之逐渐增多,且幅度增大。

1.体质性青春期发育延迟 可以看成是正常青春期发育变异的极端类型。此类患者出现青春期发育时间晚于普通人群,大多数仅延迟2~3年,但也有极个别患者,其青春期发育时间可延迟到20岁左右才能自发出现,但不能完全排除这些患者存在潜隐的、影响青春期发育的、慢性系统性疾病的可能。尽管此类患者有青春期发育启动时间推后,但最终都可自主地完成青春期发育的全过程。由于正常青春期发育起始年龄一直存在群体的动态变化趋势和明显的个体差异,因此很难给体质性青春期发育延迟划定一个绝对有效的年龄界限。关于体质性青春期发育延迟的机制,目前尚未完全阐明。很多患者的直系亲属,也有青春期发育延迟的病史,呈现出体质性青春期发育延迟的家族性集聚现象。因此,推测体质性青春期发育延迟和遗传基因有关,以常染色体显性遗传可能性大,但其外显率变化不一,基因的具体定位目前也不明确。瘦素和青春期发育的启动有关,因此,有学者认为,体质性青春期发育延迟,可能和机体能量积累不足有一定关系。不少的研究提示,体质性青春期发育延迟患者的基础代谢率高于普通人群,推测能量的负平衡可能是体质性青春期发育延迟的原因之一。尽管临床上此类患者大多形体偏瘦,但是近来陆续出现有关肥胖男性青少年也存在体质性青春期发育延迟的文献报道,同时,有学者对青春期发育延迟患者瘦素及其受体的基因进行研究,也未发现异常。这些都表明体质性青春期发育延迟病因较为复杂。

2.功能性低促性腺激素性性腺功能减退症 全身性慢性疾病和(或)营养不良患者,在原发疾病得到恰当的治疗以及营养状态改善后,可恢复青春期发育。其青春期发育延迟的原因,一方面可能和机体能量消耗过多或储备不足有关;另一方面也可能和疾病相关的炎症递质作用于中枢神经系统,从而抑制了下丘脑-垂体-睾丸轴的启动有关。

3.低促性腺激素性性腺功能减退症 为下丘脑或垂体功能异常所致。下丘脑或垂体功能障碍,均导致垂体分泌促性腺激素不足,进而出现睾丸功能减退。常见病因包括特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、遗传基因异常所致的Kallmann综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征、Prader-Willi综合征,垂体和下丘脑部位及其附近区域的占位性病变、炎症、外伤(包括出生时难产)或放射治疗后等物理化学因素所致的损伤。根据病理损伤出现时间的早晚和严重程度的不同,临床可表现为已经启动的青春期发育终止、青春期发育迟缓或完全没有青春期发育。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症是指不明原因的、选择性的垂体前叶促性腺激素细胞功能障碍,使其分泌FSH或(和)LH不足或缺乏,最终导致没有青春期发育,而垂体前叶其他激素分泌功能却完全正常。

4.高促性腺激素性性腺功能减退症 此类疾病为睾丸自身功能障碍所致。临床常表现为患者多有一定程度的青春期发育,但青春期发育速度延缓或青春期发育不完全并伴有男性乳房发育。只有极少部分患者,可完全没有青春期发育迹象。临床常见病因有染色体核型异常所致的Klinefelter综合征、睾丸消失综合征(又称无睾症)以及出生后睾丸外伤、炎症等。一些少见的、影响睾丸雄激素合成酶活性的遗传性疾病,如17α-羟化酶缺乏症、17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症等,均会导致不同程度的睾酮合成障碍,继而出现促性腺激素水平反馈性升高。

【病因、病理】

1.病因

(1)下丘脑的分泌储存受损,造成GnRH的分泌减少和紊乱。

(2)垂体对GnRH应答减少,导致LH脉冲频率增加但不规则,振幅减小。

(3)睾丸自身功能损害,间质细胞数量减少、睾丸纤维化病变、血液灌注不足等。

(4)睾丸睾酮分泌的昼夜节律消失。

(5)睾酮水平下降导致SHBG水平增加,从而导致血浆生物活性睾酮水平下降。

(6)随年龄下降的血浆睾酮水平可能是与遗传有关的,AR基因外显子中短CAG重复长度与迟发性性腺功能减退有关。

2.病理、生理 睾酮对全身各系统都有直接或间接的生理作用,睾酮缺乏将会导致骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官出现一系列病理生理学改变。

(1)骨骼:是睾酮的靶器官之一,成骨细胞内存在AR,雄激素具有独立的(非依赖转化为雌激素)的刺激成骨细胞分化和增殖的作用。在骨质疏松引起骨折的患者中,7%~30%存在雄激素缺乏。在一个大规模的流行病学调查中发现,对于患前列腺癌,生存时间>5年者,行去势治疗的患者骨折发生率为19.4%,而未行去势治疗患者骨折发生率为12.6%。

(2)肌肉:血清FT水平减低,使得老年男性进行性肌量减少,并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤,患者独立生活能力下降,出现少肌症。

(3)脂肪:睾酮与肥胖之间存在一定关系,但是它们之间的因果关系不太清楚。有学者认为,由于睾酮水平的降低,可以出现脂肪组织尤其是内脏脂肪增加,体重超重,并且可以进一步出现胰岛素和瘦素抵抗,研究表明,体重超重与睾酮水平呈现负相关,对1548名年龄在25-84岁的男性调查表明,当腹围>102cm时,睾酮水平明显下降。也有学者认为,内脏脂肪的增加以及与内脏脂肪增加相关的高胰岛素血症可以降低SHBG水平,从而导致血中FT大量增加,而FT半衰期较短,在血循环中15~20min就会代谢,因此导致睾酮水平下降。

(4)情绪与认知:生物活性睾酮水平下降对情绪和认知功能有重要调节作用,这种调节作用主要与对分布在中枢神经系统的AR的直接作用和对中枢神经系统的多巴胺和5-羟色胺信号传递通路的调控发挥作用,当内源性睾酮水平减低时,老年男性就会出现焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退。

(5)性功能:睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能,睾丸外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍(ED)。在排除年龄、SHBG和E2的影响后, FT有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮(NO)的合成减少,这些改变是ED的重要致病原因。

(6)心血管:雄激素主要通过以下机制影响动脉粥样硬化的形成及冠心病的发生。雄激素通过内皮依赖性(直接刺激NO释放)和非内皮依赖性(直接作用于血管平滑肌细胞钙与钾离子通道)机制发挥舒张血管的作用,其中NO释放起着决定性作用;影响脂质代谢,升高血浆HDL-C水平、降低载脂蛋白(a)及LDL-C水平;抑制巨噬细胞在动脉内膜聚集,抑制其摄取胆固醇,减少泡沫细胞形成;阻止巨噬细胞在局部产生氧自由基,防止内皮细胞损伤;抑制血管平滑肌细胞从动脉管壁向内膜迁移;抗血小板聚集、抗血栓形成;还可能与其被芳香酶转化成E2有关。雌激素具有保护血管及抗动脉粥样硬化形成的作用。

(7)红细胞:睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾合成红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平增高,睾酮缺乏可以导致贫血。睾酮水平降低对心血管系统、脂肪代谢等产生影响,以及出现的胰岛素抵抗等可以导致代谢综合征的出现。

【分类】

青春期发育延迟的分类:男孩年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时,若仍无睾丸体积明显增大迹象和(或)无第二性征发育的征兆,则应考虑为男性青春期发育延迟(Delayed Puberty)。但受到遗传背景、经济、文化等诸多因素的影响,其启动及随后所持续的时间,在不同地区和种族之间存在一定差异。男性青春期发育延迟,根据其延迟时间的长短或将来有无自主青春期发育,可分为暂时性青春期发育延迟和永久性青春期发育延迟(又称性腺功能减退症)两大类型。性腺功能减退症又依据其功能受损的程度,分为完全性和部分性性腺功能减退症。但临床上,常根据男性青春期发育延迟的发病机制,主要将其分为如下3类。

1.体质性青春期发育延迟(constitutional delay of puberty,CDP) 也称为体质性生长和青春期发育延迟(constitutional delay of growth and puberty,CDGP;or constitutional delay of growthand maturation,CDGM)。此类为暂时性青春期发育延迟,与遗传因素有关,常有家族史,患者的父亲和(或)母亲常常有青春期发育延迟的经历。

2.功能性低促性腺激素性性腺功能减退症(functional hypogonadotropic hypogonadism) 常因慢性系统性疾病如糖尿病、哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致。去除全身性慢性疾病的影响之后,可恢复正常的青春期发育。因此,该类也为暂时性青春期发育延迟。

3.男性性腺功能减退症 又主要包括下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能减退症,以及睾丸组织自身病变所致的高促性腺激素性性腺功能减退症2种类型。前者又称为继发性性腺功能减退症,后者则被称为原发性性腺功能减退症。两者均为永久性男性青春期发育延迟。该类疾病患者,不经治疗终身都不会有第二性征的发育。由于睾丸功能几乎相伴男性一生,因此,永久性的男性性腺功能减退症患者,需要进行终身的、生理剂量的生殖激素替代治疗。

青春期发育延迟的分类,见表10-1。

表10-1 青春期延迟的分类

【临床表现】

1.青春期发育延迟

(1)临床表现:体质性青春期发育延迟,与同年龄同性别的儿童相比,往往只表现为青春期发育时间的推后和生长速度的缓慢。患者出生时的身长、体重往往正常。随着年龄的增长,与同龄儿童的身高差距有所增大。正常儿童进入青春期后,生长速度明显加快,使得患者与同龄正常儿童的身高差距更加明显,绝大多数患儿在此时就诊。就诊时的身高,往往落后于实际年龄2-3岁,但与其骨龄基本相当。也就是说,患者的骨龄落后于实际年龄2-3岁。患者有充足的生长潜力,大部分患者最终能够获得其应有的遗传身高。多数体质性青春期发育延迟患者体型消瘦,心智的发育与实际年龄相符。因为面貌幼稚,身材偏矮,第二性征发育延迟,使得部分患者因此产生自卑心理,影响成年后人际关系处理能力。大部分患者可以在15-19岁时获得正常的青春期发育。体质性青春期发育延迟,常常有家族遗传倾向,如母亲初潮年龄比同时代同龄女性偏大,或父亲出现青春期变声和生长加速时间延迟。慢性系统性疾病所导致的功能性青春发育延迟,常常可以找到明确的慢性疾病病因,如慢性肾衰竭,结核感染,血液病等。完全性低促性腺激素性性腺功能减退症患者,因没有青春期发育的迹象,患者多面貌幼稚、身材矮小、睾丸体积及阴茎为婴幼儿般大小。部分性低促性腺激素性性腺功能减退症患者,由于下丘脑-垂体尚保留了部分功能,垂体可分泌一定量的促性腺激素,于是青春期发育启动时间可能正常或只是稍微延后,但随后的发育进程缓慢,不经治疗,其第二性征不能达到正常成年男性的发育水平,睾丸体积可>4ml,但质地偏软。高促性腺激素性性腺功能减退症患者,青春期发育启动时间可以正常。根据其睾丸受损程度的不同,也可有不同程度的男性第二性征发育,但不能达到完全正常水平,常见乳房发育,睾丸体积多<2ml,且质地偏硬。

(2)体格检查:体质性青春期发育延迟的患者,大多为体形消瘦者,外生殖器幼稚,处于青春期发育前的阶段,阴毛、腋毛无明显生长。患者的睾丸体积<4ml,发声仍为童声,无明显喉结突出和胡须生长。虽然他们的身高较同龄人偏矮,但是比生长激素缺乏症的患者(不经治疗,身高一般<140cm)要高。Klinefelter综合征患者,身材偏高,睾丸体积常<2ml,且质地偏硬,可有一定程度的第二性征发育,并可出现明显的男性乳房发育。Kallmann综合征患者,可有面部中线发育异常如唇裂、腭裂,常有嗅觉功能减退或缺失。

2.迟发性性腺功能减退症 临床表现为患者出现性欲减退,性活动减少,阴茎勃起的硬度下降,夜间勃起次数和质量下降;情绪方面变化主要表现为出现抑郁症状,容易激惹;容易疲倦、乏力;智力和空间技巧活动降低;容易失眠,出现睡眠障碍;瘦体量降低,肌力和肌肉量减少,导致自主生活能力下降;出现向心性肥胖,内脏脂肪增加;毛发稀少、皮肤发生萎缩改变;骨密度下降,容易骨折;记忆力减退、注意力不集中;潮热、易汗,有些患者可以出现乳房发育、贫血。此外,LOH患者常常表现有胰岛素抵抗,尤其以2型糖尿病和代谢综合征多见。视病情轻重,患者可以出现不同程度的体征方面变化;由于瘦体量降低导致身高(下降)和体重(增加)变化、腹围(增加)、皮下脂肪(增多);睾酮水平降低使得男性第二性征减弱,出现毛发(减少)、睾丸体积(变小)和质地(变软);由于代谢综合征出现,可以有血压(升高)等方面改变。

【辅助检查】

1.青春期发育延迟

(1)骨龄测定:正常情况下,骨龄与实际年龄相当。体质性青春期发育延迟的患者,骨龄较实际年龄晚2~3岁,但与患者当时的生长发育状况相匹配。一般来说,青春期发育与骨龄大小相关最为密切。无论实际年龄大小,当骨龄达到11-12岁时,男孩就开始启动青春期发育。临床上最典型的例证是,有雄激素分泌增多的先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenalhyperplasia,CAH)患者,往往骨龄明显超前,经肾上腺糖皮质激素替代治疗后,尽管实际年龄只有4-5岁,也可伴随真性性早熟。低促性腺激素性性腺功能减退症患者,骨龄明显落后。如果患者同时存在生长激素、甲状腺激素和促性腺激素水平低下(各种原因导致垂体前叶功能减退),骨龄落后将会更加明显,甚至可以落后实际年龄5岁以上。

(2)血性腺激素水平测定:青春期发育延迟的患者,睾酮水平均显著低于同龄人水平。低促性腺激素性性腺功能减退症患者,其血睾酮水平与促性腺激素FSH和LH水平均低于正常;高促性腺激素性性腺功能减退症患者(如性腺发育不良,Klinefelter综合征等)睾酮水平可处于正常低值或接近正常,但是其FSH和LH水平明显升高,因此,易于作出正确诊断。

(3)血淋巴细胞混合培养及染色体核型分析:Klinefelter综合征患者的染色体核型异常,其典型核型为47,XXY。

(4)肝肾功能及血电解质测定。

(5)其他:内分泌激素如甲状腺激素、生长激素等检测。

(6)LHRH兴奋试验:可帮助了解垂体-睾丸轴的功能,有助于鉴别体质性青春期发育延迟和低促性腺激素性性腺功能减退症。

(7)鞍区、垂体MRI检查:了解垂体发育状况,排除鞍区占位性病变。

2.迟发性性腺功能减退症

(1)一般检查:①一般情况,身高、体重、血压、肝、睾丸、乳房等。②血生化,尿素氮、肌酐、血脂、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、转肽酶、清蛋白、血糖等。③血液学指标,血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血细胞比容等。④尿分析,尿蛋白、尿糖、沉渣镜检等。

(2)生殖内分泌激素检测(应该包括激素5项内容如:PRLE2等):血液循环中T的98%是蛋白结合型,其中约43%是与亲和力较高的性激素结合球蛋白(SHBG)结合,约55%是与亲和力较弱的清蛋白结合,其余约2%为FT。后两者为Bio-T或非SHBG结合型睾酮。年轻男性与老年男性的差异之一为循环T昼夜的节律性变化。年轻男性存在一个明显的T昼夜节律性变化,在早晨6:00-8:00达到峰值,晚17:00-18:00降到最低点。老年男性的T昼夜节律性变化不明显,如果存在,曲线也较为平坦。在上午取血进行T测定容易区分年轻男性与老年男性的T水平差异。因此,对于LOH患者的取血时间应定为早晨7:00-9:00。目前,尚不清楚老年男性T分泌节律改变的临床意义。但是模拟T分泌的节律性进行补充治疗将有助于发挥T的生物学作用。考虑单剂口服安特尔后的达峰时间为1~8h(峰值通常出现在服药后4~5h),取血时间应与服药时间及T分泌节律一并考虑,不应超过达峰时间而错过峰值。除此之外,血清样本的运送与贮存方式对检测结果也影响较大。

检测方法。血清TT、SHBG、LH和FSH可采用基于免疫学原理的测定方法(例如,放射免疫法、酶联免疫法等)及配套的商品化试剂盒,基本能够满足临床诊断LOH的需要。化学发光法及质谱分析法的精确性与准确性更好,有条件的实验室可采用。目前,市场上有很多商品化的血清TT及SHBG检测试剂盒。但每种检测试剂盒之间的变异非常大,可达25%~ 40%。既往采用放射免疫法测定唾液中的FT浓度来反映血清中的FT浓度。但此方法取样困难,结果不稳定,方法学未进行标准化,且缺乏各年龄段的实验室正常参考值范围。目前,平衡透析法是测定FT的“金标准”,它通过确定非结合型T百分率、估计TT及计算出FT。但试剂盒价格较为昂贵、费时,并且缺乏基于人群资料的正常参考值范围。现在最为常用的FT测定法是根据已知的TT、SHBG和血清清蛋白参考浓度计算出血清c FT计算公式可从互联网中获得(网址:http:∥www.issam.ch/freetestos.htm)。经过临床验证,该方法与平衡透析法测定FT的相关性最好。目前对于T与SHBG和清蛋白结合常数的确认尚有争议,达成共识将有助于改善FT的计算。目前市场上也有非透析的基于类似物竞争性置换放射免疫法直接测定FT的商品化试剂盒。这种测定方法不精确、特别是当T水平较低和SHBG水平较高时,结果非常不可靠。Bio-T是测定非SHBG结合型T,包括FT与清蛋白结合型T,是组织Bio-T。通常采用50%硫酸铵沉淀SHBG结合型T,然后测定上清液中的非SHBG结合型T或Bio-T。也可根据已知的TT、SHBG和清蛋白参考浓度计算出血清Bio-T,公式同上。Bio-T的正常参考值范围取决于所使用的测定方法,并且临床上通常很少使用。

检测结果的判断。至少需要2次在早晨7:00-9:00抽取患者血样本进行血清TT水平测定,根据血清TT低下的切点值作出判断。目前国内外尚无统一的切点值,一般以30-39岁年龄组95%可信限的下限值或以中位数的10%位数作为切点值。中华医学会男科学分会在LOH诊治指南中推荐血清T水平低下的切点值为,TT≤11.5nmol/L,TSI≤2.8nmol/U (TT/LH),c FT≤0.3nmol/L,FTI≤0.42nmol/nmol(TT/SHBG)。由于目前尚无统一的检测方法与标准,每个实验室应建立自己的实验方法并经过临床验证。此外,也应建立本实验室不同年龄段正常人群各项激素参数的实验室测定参考值范围及质量控制体系。临床上通常只检测TT与垂体激素水平,不检测SHBG浓度。由于SHBG的浓度可影响TT水平,例如:当患有2型糖尿病时,由于胰岛素分泌增加或胰岛素样因子-1(IGF-1)水平增高,可引起血清SHBG浓度下降。所以有条件的实验室,对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平,以除外由于SHBG浓度下降造成的TT水平下降。如患者患有一些慢性疾病,例如:高血压病、心脏病,血清TT水平会低于同年龄组对照值的10%~15%。此外,一些慢性疾病、肥胖及代谢综合征等也可引发老年性腺功能低下,应进行原发病的治疗。中老年男性随着增龄出现血清TT下降、血清SHBG浓度升高,最终导致血清FT下降,其下降幅度要超过血清TT。一些患者,例如,阴茎勃起功能障碍(ED)患者可能会有血清TT或FT的低下及雄激素缺乏的症状。由于ED的病因可能为多因素,因此他们可能对单纯雄激素的补充治疗效果反应不一。使用单一酶免法测定血清FT比平衡透析法或TT与SHBG结合计算法,能够低估血清FT浓度,并且高估雄激素缺乏程度或人群发病率。这一点应引起注意。如果患者血清TT水平介于正常参考值的下限与当前确定的判断性腺功能绝对低下的切点值之间,例如,介于8~12nmol/L,需要进一步检测FT或Bio-T。如果TT低于5.2nmol/L或怀疑继发性性腺功能低下,应检测LH并计算TSI和检测泌乳素(PRL),对垂体-性腺轴功能作出综合判断;当基于临床症状怀疑存在其他内分泌紊乱时,应检测E2、甲状腺激素、皮质醇、生长激素等。此外,对于个体患者还要考虑AR的活性,芳香化酶活性,5α-还原酶活性以及机体对于治疗后的反应。总之,必须针对患者存在性腺功能低下的临床症状测定雄激素水平,其测定方法应选用目前大家公认的方法进行血清TT与LH测定并计算出TSI。有检测条件的实验室,对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平并计算出FT。实验室应建立雄激素测定方法、质控体系及男性各年龄段雄激素水平正常参考值范围。对检测结果要结合临床症状进行解释,除考虑垂体-睾丸轴系的调节之外,还要综合考虑雄激素的转化代谢物以及机体对治疗的反应。

3.前列腺评估

(1)直肠指检:直肠指检作为前列腺的基本检查方法,检查内容包括前列腺大小、硬度、有无结节、表面是否光滑、有无触痛、双侧叶是否对称、中央沟是否存在等。前列腺增生时,前列腺膨隆增大,中央沟变浅或消失。如前列腺质地较硬并触及结节时,应结合其他检查排除前列腺癌。

(2)前列腺特异性抗原(PSA):正常情况下,PSA主要分泌到前列腺液或精液,具有蛋白水解酶的功能而使精液液化。正常男性血液中存在微量PSA,正常参考值范围为0~4ng/ml。PSA为前列腺特异性,而非前列腺癌特异性,但前列腺癌患者PSA常显著升高,因此,PSA被广泛用作前列腺癌的早期诊断、肿瘤分期及疗效评估。

(3)超声检查:前列腺超声检查常采用腹部超声或经直肠超声检查。经直肠超声检查前列腺较腹部超声检查更为精确。前列腺癌声像图回声特征与肿瘤大小、级别和分期有关,多表现为外周带低回声团块。中老年男性在开始雄激素治疗前及治疗过程中应评估前列腺。如怀疑前列腺癌(如直肠指检异常、PSA显著升高)时,应考虑行经直肠超声检查及前列腺穿刺活检明确诊断。

【诊断】

LOH的诊断主要依赖临床症状筛查和实验室检测,考虑到目前对LOH研究的局限性和我国男科实验室现状,试验性睾酮补充治疗的反应可以作为LOH诊断的补充。

1.症状筛查 与女性更年期不同,LOH具有起病隐匿,进展缓慢,但并不是所有男性都会出现症状,且不同个体的症状不尽相同。

有学者将LOH症状总结为量表的形式,临床上应用广泛的主要有ADAM和AMS,前者简洁、敏感性高,但特异性相对较低,后者被翻译为多种语言应用,但敏感性与特异性也不高。有研究表明,ADAM筛查阳性率与睾酮无关,与年龄呈中等程度相关;AMS与两者均无相关性。最近,日本对这2个量表进行比较,认为AMS筛查的效果优于ADAM。

2.实验室检测 主要包括睾酮、FT和Bio-T及其相关指标的测定。由于睾酮和FT的正常值区间较大。因此,当老年男性出现睾酮水平大幅度下降时,仍可能落在正常区间,由此给实验室诊断带来困难。在实验室诊断项目中,Bio-T最为关键,它包括FT和与清蛋白结合的睾酮。考虑到SHBG对Bio-T的影响,目前常用TT/SHBG反映体内FT和Bio-T水平或者通过www.issam.ch网站上公式计算出FT和Bio-T值。

3.睾酮补充治疗的试验性诊断 根据出现症状提示,结合血清睾酮水平降低实验室结果TT≤11.5nmol/L,TSI≤2.8nmol/U(TT/LH),c FT≤0.3nmol/L,FTI≤0.42nmol/nmol (TT/SHBG),在排除其他疾病或药物的影响以及使用禁忌证后,可以通过试验性治疗3个月,具体方法为,十一酸睾酮口服,连续3个月(补充剂量与剂型具体视患者以及医疗机构条件而定)。如果补充外源性睾酮后,症状明显改善,提示症状与睾酮水平降低有关,LOH的诊断明确。

【鉴别诊断】

1.由于LOH临床表现与一些老年慢性疾病相似或相伴存在,因此,有必要加以鉴别。

(1)慢性疾病:如肝、肾功能病变、恶性肿瘤,慢性疾病患者在疾病发展到一定阶段,往往会出现一些与LOH类似的症状,如记忆力减退、性欲下降、注意力不集中等,但是,患者往往有原发疾病存在,如肝或肾疾病,实验室和辅助检查(如影像学)可以明确。

(2)甲状腺疾病:患者可以出现心慌、情绪(抑郁或脾气暴躁)等方面改变,但通过详细的症状询问、体格检查(甲状腺肿大)、实验室检查甲状腺激素(TT 3、TT 4)、游离甲状腺激素(FT 3、FT4)及促甲状腺激素(TSH)可以鉴别。

(3)精神疾病:由于中老年男性可以出现多种精神疾病(老年性痴呆、精神分裂症、神经衰弱、抑郁症),表现为抑郁、激惹、认知功能障碍、记忆力减退、失眠等,因此,LOH与此类疾病的鉴别诊断尤其重要。精神分裂症可以急性、慢性、亚急性起病,患者常常思维联想过程缺乏连贯性和逻辑性,情感淡漠、情感反应与思维内容以及外界刺激不协调;患者的活动减少,缺乏主动性,行为被动、退缩,也即意志活动减退,其他常有幻觉和感知障碍等,家族史对鉴别诊断也有帮助。神经衰弱患者有显著的衰弱或持久的疲劳症状,具有易兴奋易疲劳,情绪症状(容易烦恼和激惹)、紧张性头痛和睡眠障碍特点;对学习、工作和生活往往造成不良影响;病程往往在3个月以上。老年抑郁症患者躯体主诉与临床躯体体检往往不符合;除一般的抑郁情绪外,多数具有严重的迟钝和激越,有被害妄想、关系妄想、疑病妄想等精神病症状,有悲观、无助、无望感,甚至有自杀倾向。

2.体质性青春期发育延迟与低促性腺激素性性腺功能减退症的鉴别诊断。此两类患者就诊时都无青春期发育表现,促性腺激素水平和性激素水平都很低,因此,临床上进行鉴别诊断时,往往存在困难。两者的鉴别诊断可从以下几方面综合考虑。

(1)病史和查体:注意有无难产、产伤及窒息史;出生及就诊时的身高、体重以及儿童期的生长发育情况;注意有无慢性疾病如贫血、支气管哮喘等病史。了解患者父母亲的青春期发育史,如父亲开始变声或长胡须的年龄,母亲月经初潮的年龄。计算每年的身高增长速度及上身长度/下身长度(以耻骨联合为界)的比例。注意有无嗅觉异常、面中线发育缺陷。进行详细的体格检查,准确记录阴毛、腋毛生长状况,准确记录睾丸体积大小。

(2)X线检查测定骨龄:如男孩骨龄已达12岁左右(青春期发育起动骨龄),可随诊观察半年或进行LHRH刺激兴奋试验帮助鉴别诊断;如骨龄明显落后于实际年龄,则应对垂体前叶功能进行综合评价,明确有无垂体前叶功能减退症存在。

(3)内分泌激素水平检测:测定血LH、FSH、T或E2水平,评价性腺功能;测定血T 3、T 4和TSH水平,评价甲状腺功能;测定血生长激素的水平,必要时行胰岛素低血糖和(或)左旋多巴生长激素刺激试验,评价垂体前叶分泌生长激素的能力。

(4)颅内鞍区MRI等影像学检查:及时发现鞍区占位和其他损伤性的疾病。

(5)LHRH兴奋试验:如骨龄已接近或达到正常青春期发育启动的年龄,用此试验可帮助临床医师进行鉴别诊断。一次性静脉推注LHRH 100g,测定LHRH刺激后LH水平,如LH峰值>7.6 m U/ml,则体质性青春期发育延迟可能性大,并提示患者在随后的0.5~1年内会出现明显的青春期发育;如实际骨龄远小于青春期发育启动年龄,则单次静脉推注LHRH,兴奋试验不能有效帮助鉴别体质性青春期发育延迟与低促性腺激素性性腺功能减退症。

(6)基因检测:有助于一些特殊类型的低促性腺激素性性腺功能减退症的诊断。如Kallmann综合征患者,可能存在KAL-1和FGFR-1等基因突变。

(7)随诊观察:如果在完成各种检查以后还是不能明确诊断,随诊观察是一个非常有用且十分经济的方案。体质性青春期发育延迟的患者,随诊2~4年后,一般都会出现青春期发育,而罹患低促性腺激素性性腺功能减退症的患者,则表现为青春期发育停滞不前或仍无青春期发育的迹象。

【西医治疗】

1.青春期发育延迟的治疗

(1)治疗目的:①促进男性第二性征的发育;②解除患者及家长对患者偏离群体体像的担忧;③使患者获得成年后最大的终身高(final height)。

如果男孩达到14周岁,仍无青春期发育征象者,应对其进行相关检查和生长发育的评估,以明确青春期发育延迟的可能原因,并据此制定下一步治疗方案。体质性青春期发育延迟、全身性慢性疾病所致功能性低促性腺激素性性腺功能减退症、低促性腺激素性性腺功能减退症和高促性腺激素性性腺功能减退症,是青春期发育延迟常见的4种主要原因。其中,低促性腺激素性性腺功能减退症与体质性青春期发育延迟的临床表现和性激素检测结果十分相似。因此,要对两者作出明确的鉴别诊断,临床实际工作中往往存在诸多困难。可是,临床上对这两种情况的处理方法却截然不同。前者需要用雄激素或促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素进行终身替代治疗;后者即使不经任何治疗,将来也会有自主发育。对青春期发育延迟的患者应根据每一个体的具体情况,决定是否需要进行药物治疗干预或仅仅只是随访观察。正确的诊断,是制定合理的治疗方案的前提。低促性腺激素性性腺功能减退症患者,既可用雄激素制剂治疗以促进男性第二性征的发育,也可用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素(Gn-RH或LHRH)来进行治疗,促进其睾丸的发育,自身合成并分泌雄激素,启动并维持精子发生;对高促性腺激素性性腺功能减退症患者来说,一般没有生育能力,其体内促性腺激素水平已经升高,再用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗无效,只能终身用雄激素替代治疗。

(2)体质性青春期发育延迟的治疗,如果体质性青春期发育延迟的诊断已经明确,可以对患者进行随访观察,一般无需药物治疗。若患者骨龄已达到12岁(相当于男性青春期发育启动时的骨骼年龄)左右时,可每3~6个月随访1次,观察第二性征发育的演进过程。随访时需采血测定LH、FSH、T、E2水平、X线摄片骨龄像评估骨龄大小,并用Tanner分期法甚至用照相法详细记录患者第二性征发育情况,尤其要注意睾丸体积大小的变化。如出现睾丸体积逐渐长大,并且血T水平稳步升高,则可继续随访观察。如此,大多数患者在半年到1年内会出现明显的青春期发育。如果男孩血T>0.7nmol/L,也提示患者在随后的半年左右会出现明显的青春期发育。实际临床工作中,体质性青春期发育延迟往往只是一个排除了明显的器质性疾病后的一个推测性的诊断。也就是说,除非在以后的随访过程中已经看到患者自主出现了明确的青春期发育,否则,要确诊患者为体质性青春期发育延迟并判定患者将在随后几年内就一定会自发地出现青春期发育,确实还存在有很大的不确定性。如果患者青春期发育的时间明显晚于同龄人,骨龄明显落后于实际年龄,家长及患者对生长发育有担心并因此影响到患者的社会-心理健康,在这种情况下,如果能够排除全身性慢性疾病和其他内分泌疾病,起始时可以用小剂量雄激素替代治疗,促进患者身高增加和第二性征发育。治疗3~6个月后停药观察3~6个月,若仍无青春期发育的迹象,可如此再重复1~2次。大量的临床观察证实,间断性、小剂量雄激素治疗,一般不会明显促进骨龄的增加,也不会影响将来成年后的终身高。此外,从小剂量逐渐过渡到大剂量的雄激素治疗方案,还可避免因起始大剂量雄激素治疗而使患者对雄激素存在过度敏感所导致的阴茎痛性勃起。小剂量雄激素治疗方案是指,口服十一酸睾酮胶丸,每次40mg,每天1~2次餐后口服的治疗方案。由于十一酸睾酮胶丸口服后以乳糜微粒的形式通过肠道淋巴管吸收,因此食物中含有一定量的油脂成分可帮助提高其生物利用度和疗效。对性腺功能减退症患者的雄激素替代治疗,应尽量模仿正常男性青春期发育时雄激素分泌的生理模式,雄激素的剂量也应逐渐增加,直到经历治疗3~4年之后,才逐步使血睾酮浓度达到正常成年男性水平。在用雄激素替代治疗的过程中,应密切随访观察睾丸体积变化。一旦发现睾丸体积>4ml,应暂时停止雄激素替代治疗,进一步随诊观察患者自发青春期发育程度和性激素水平变化。如果停药后,患者睾酮水平稳步升高并最终停留在正常成年男性水平,则体质性青春期发育延迟的诊断明确。如果小雄激素替代治疗1年以上且骨龄已达到12岁,患者睾丸体积仍无明显增大,提示低促性腺激素性性腺功能减退症诊断可能性极大。此时,可行促性腺激素释放激素(Gn RH)刺激试验,如反应不明显,则低促性腺激素性性腺功能诊断明确,患者需要终身进行雄激素或促性腺激素替代治疗。研究表明,体质性青春期发育延迟的患者,给予小剂量雄激素替代治疗,有助于促进第二性征发育和青春期的启动。小剂量雄激素替代治疗,不会对患者自身的下丘脑-垂体-睾丸轴产生明显抑制作用。与未接受小剂量雄激素替代治疗的患者相比,两组之间在最终身高、骨密度、体脂含量等人体学指标方面无明显差异。随访观察和小剂量雄激素替代治疗,都是治疗体质性青春期发育延迟的合理方案。

(3)慢性疾患或营养不良导致青春期发育延迟的治疗:治疗重点在于明确和去除原发病因,改善患者的营养状态,增加患者的体重。一般情况下,病因去除或营养状态改善后,青春期发育会自发出现,并表现出追赶生长(catch-up growth)现象,身高的增长速度出现一过性加快,回归到同龄男孩的正常生长曲线范围之内。甲状腺功能低减的患者,在甲状腺激素水平纠正到正常以后,生长速度明显加快,最终身高和青春期发育均与同龄人相似。

(4)低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗:特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者,可先予以小剂量雄激素治疗:十一酸睾酮胶丸40mg,qd~bid,以促进男性第二性征发育, 3~4年内过渡到充足的成年剂量80mg,bid~tid,以维持男性的性功能。在长期随诊中需要观察睾丸体积的变化,一旦发现睾丸体积明显增大,应及时停止睾酮替代治疗,用Gn RH刺激试验重新评价患者的下丘脑-垂体-睾丸轴的功能,并随诊睾丸体积的变化。成年男性患者也可选用十一酸睾酮注射剂,每次250mg肌内注射,先每月注射1次,然后根据血睾酮水平,调整用药时间为每间隔25~45d肌内注射1次。如此可将血睾酮水平始终维持在正常低限值以上,又不至于明显超过睾酮水平正常高限值。对于身材明显矮小的患者,应考虑到垂体前叶功能减退,可能同时还存在着生长激素、甲状腺激素或肾上腺皮质激素缺乏。明确诊断后,首先予以肾上腺皮质激素和甲状腺激素替代治疗,然后予以生长激素治疗,最后才考虑雄激素替代治疗,尽可能帮助患者获得最大的成年终身高。近年来,有学者采用小剂量性激素联合生长激素治疗的方案,希望通过性激素和生长激素的协同作用,获得更高的终身高,但最后的结果并无显著性差异。一般来说,先前是否经历过雄激素治疗,不影响随后的促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗的疗效。对大多数低促性腺激素性性腺功能减退症患者来说,从药物经济学的角度出发,可先采用雄激素治疗以解决患者的第二性征的发育以及获得性生活的能力,然后再切换到促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗方案,解决患者生育问题。如此治疗方案,较为经济适用。若已成年,并有生育子女的要求或已达青春期发育年龄且十分在意自身睾丸体积大小,可随时接受h CG/FSH联合治疗,以促进其睾丸组织的生长发育,使其恢复自身合成和分泌雄激素功能同时,启动精子的发生和成熟,最终达到解决患者想生育自己的子女的愿望。促性腺激素治疗可以成功地解决男性第二性征发育,但是,要想达到有充足数量的精子生成,并恢复通过自然性交的方式达到生育的目标,则较为困难。若为部分性低促性腺激素性性腺功能减退症患者,在开始促性腺激素治疗之前的睾丸体积就已接近或>4ml,或经促性腺激素治疗后睾丸体积迅速增大到8ml以上的患者,则通过自然性交方式获得生育的可能性较大。经促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素治疗后,虽有一定数量的精子生成,但精子浓度<20×106/ml,或精子质量不高,通过自然性交途径始终无法使女方妊娠的患者,可考虑采取辅助生殖技术。

(5)高促性腺激素性性腺功能减退症的治疗:高促性腺激素性性腺功能减退症的根本病变在于睾丸组织本身,因为睾丸功能衰竭,导致垂体分泌的FSH和LH水平显著升高,因此诊断起来并不困难。临床上常见疾病有Klinefelter综合征,腮腺炎感染后的睾丸炎及自身免疫性睾丸炎等。此类患者只能用雄激素终身替代治疗,其原则和具体方案与低促性腺激素性性腺功能减退症患者雄激素治疗方案相同。因为此类患者睾丸功能已经衰竭,因此一般没有生育的可能性。偶有少数患者因睾丸组织功能损害较轻,可能有生育能力。与低促性腺激素性性腺功能减退症不同,对高促性腺激素性性腺功能减退症给予FSH和hCG治疗不能促进第二性征的发育,更无助于生育能力的恢复。所以,此类患者只有通过睾酮补充启动和维持第二性征,维持正常性功能。

2.迟发性性腺功能减退症的西医治疗

(1)一般治疗:①保持健康的生活方式,去除危险因素,如保持良好的心态和夫妻关系、加强体育锻炼、避免久坐、吸烟、酗酒等不良的生活习惯。②积极控制合并的慢性疾病,许多慢性疾病,如糖尿病、冠心病等是造成或加重LOH的因素,慢性疾病的有效控制对LOH的恢复有益。

(2)睾酮补充治疗:①原则,睾酮补充治疗(TST)的目的是维持血中睾酮的生理浓度,维持男性性功能。一般认为TST应达到:能补充睾酮的生理需要(3~10mg/d);与睾酮水平相应的DHT和E2的水平在正常生理范围内;模拟人体雄激素分泌晨高、晚低的自然节律,不抑制自身睾丸的激素分泌及生精功能;无前列腺、血脂、肝或呼吸功能方面的不良反应;使用方便,患者愿意接受,但随年龄增长,睾酮补充治疗后前列腺疾病、心血管疾病和红细胞增多等不良反应的危险性增大,因此,对于雄激素缺乏的老年男性,较宜选用短效制剂,发现不良反应后及时停药。②适应证。中老年男性出现LOH临床症状,并有血清FT、TT、Bio-T、TSI和(或) FTI水平降低[血清TT<8nmol/L(230ng/dl)或血清FT<8.5pg/ml],推荐睾酮补充治疗;若血清TT水平处于8~12nmol/L,重复测定血清TT及SHBG水平,并计算FT水平,血清FT水平处于8.5~11.8pg/ml,如LOH症状明显可进行睾酮补充治疗。③禁忌证。前列腺癌或乳腺癌患者;红细胞增多症患者;严重睡眠呼吸暂停综合征患者;良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者;严重心脏或肝、肾功能衰竭患者;PSA>4 ng/ml怀疑前列腺癌患者。

【病因、病机及病位】

王琦认为,肾之阴阳是各脏阴阳之根本,病理基础在于肾之阴阳失调。或素体阴虚;或素体阳虚;或素体肾气不足,或久病及肾,呈肾阴阳俱虚之势,从而形成此症。黄凌认为,本病其本在肾,标在肝。其大多肾阴不足。水不涵木,肝经郁热,热扰心神所致。莫延松认为,本病之根本在于心肾失交,肾精亏耗,劳心劳力过度,内火亢盛而成病。郭军等认为,肝喜条达而恶抑郁,气机条达,机体才能产生各种正常功能,否则就会出现各种更年期症状。张彬认为,肾为先天之本,真阴真阳之所在,肾阴不足,水不涵木,则肝气易郁结不畅,甚至化火,故临床以肾虚肝郁者居多。马建伟认为,人到更年,若起居无常,或饮食不节,或劳倦内伤,均可导致脾胃失健,元气虚竭。故基本病机是肾之阴阳失衡、心肝受损、心肾不交、脾胃失健,而致各脏之功能虚衰,从而形成此症。

【辨证论治】

目前关于本病的辨证分型,尚无统一的分型标准。庄氏认为,本病的辨证论治之要为补肾为先,不论辨证为何种证型,在其处方遣药时均须兼以补肾。治疗分以下几型,①肾虚为主:肾阴虚者治以滋补肾阴,方选杞菊地黄丸、左归丸等;肾阳虚者治以温肾壮阳,方选金匮肾气丸、右归丸等;肾阴阳两虚者治以调补阴阳,方选二仙汤;②心肾不交:治以滋阴降火,交通心肾,方选天王补心丹合交泰丸;③心脾两虚:治以养心健脾,补血益气,方选归脾汤;④肝郁胆热:治以疏肝清胆,宁心安神,方选黄连温胆汤;⑤肝郁脾虚:治以疏肝解郁,健脾和营,方选逍遥散。

王琦等将本病分以下6型治疗。①肾阴虚型:用知柏地黄丸加味;②肾阳虚型:金匮肾气丸加味;③肾阴阳两虚型:二仙汤;④肝肾阴虚型:一贯煎合六味地黄丸;⑤脾肾阳虚型:温补二仙汤(仙茅、淫羊藿、附子、肉桂、党参、白术、干姜炭、陈皮炭、炙甘草、五味子、何首乌);⑥心肾不交型:天王补心丹合交泰丸。

罗氏将该病分为5个证型,即阴虚阳亢型、心肾不交型、肾虚肝郁型、心脾两虚型、肾阳虚型。分别治以滋阴潜阳,镇静安神,用滋阴潜阳方:生地黄、龙骨、牡蛎、山药等;滋肾养心,交通心肾,用滋肾养心方:生地黄、熟地黄、龟甲、鳖甲、麦冬等;滋肾养肝疏郁,用滋肾解郁方:女贞子、墨旱莲、生地黄、沙参等;补益心脾,用益养心脾方:女贞子、墨旱莲、黄芪、炒酸枣仁等;温补肾阳,用重振雄风方:附子、白术、仙茅、淫羊藿等。

【单方验方】

1.延氏用滋肾宁心安神汤(熟地黄、山茱萸、山药、枸杞子各15g,钩藤、龙齿、浮小麦各20g,莲子心、茯神、牡丹皮、白芍、淫羊藿各10g,甘草6g)加减治疗52例,痊愈36例,显效11例,无效5例,总有效率94%。

2.黄氏用自拟滋水清肝饮治疗本病56例,治愈32例,好转18例,无效6例,总有效率为89.28%。基本用方(熟地黄25g,鼬山药、山茱萸、茯苓各15g,牡丹皮、泽泻、栀子、酸枣仁各10g,柴胡、当归各12g,白芍20g)。

【其他治疗】

1.药膳辅助疗法 德氏认为,LOH的患者可予以中药药膳疗法,以增强疗效,宜分型调理。表现为肝肾阴虚者,宜桑椹粥或枸杞子粥;若为脾肾阳虚型,宜羊肉苁蓉粥或栗子粥;心气虚者,则宜小麦粥、红枣粥;肝郁气滞者,宜金针菜粥、佛手柑粥。陕文生则认为,食疗中应该多采用肉苁蓉粥,肉苁蓉清炖羊肉,虾仁炒韭菜,一品山药等来改善性腺功能和增强体质,并应适当选用一些具有安神作用的食物,以改善神经、心血管系统的功能,达到较好效果。

2.针灸推拿疗法

(1)宋氏等以针刺方法治疗本病,主穴取百会、上星、率谷、水沟等。配穴取手三里、足三里、太溪、太冲。总有效率达96.92%。

(2)何氏等认为,男性生殖功能与肾气及任脉功能关系密切,关元是任脉与足三阴经的交会穴,最能发挥渗灌诸阴的作用;大赫是肾经与冲脉的交会穴,可收益肾固冲之效。

(3)耿氏等认为肾气虚是本病的主要病机,针灸治疗当选足太阳、足太阴、手足阳明、任督脉等,分成3组,交替针刺;推拿则多推拿背腰部,搓擦命门、肾俞,推揉、攘叩下肢部,推拿胁肋、胸腹及四肢,头颈部。总以调五脏,除虚烦,安神志。

3.耳针疗法 刘氏等采用耳穴贴压法治疗迟发性性腺功能减退患者58例,痊愈39例,显效15例,无效4例,总有效率为93.1%。

【专家点评】

1.临床报道 赵氏等用右归丸加减治疗男性迟发型性腺功能低下症43例,对43例患者给予右归丸治疗4周时间,观察其症状评价和血清睾酮水平的变化。结果患者的症状均有显著改善,血清睾酮水平明显上升,与治疗前比较P<0.01。结论:右归丸对迟发型性腺功能低下症有较确切的疗效。

2.实验研究 杨氏等用hCG、FSH联合治疗低促性腺激素性性腺功能减退症,治疗后所有患者体力改善,体质增强;22例患者出现胡须、阴毛和(或)腋毛。睾丸体积治疗前(2.684~ 1.44)ml,治疗后(8.93±3.24)ml(P<0.01);促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)和睾酮(T)水平有所提高(P<0.05);12例患者出现遗精现象,8例有精子生成。结论:对男性低促性腺激素性性腺功能减退症,用hCG和FSH治疗能促进青春期第二性征发育,并可使部分睾丸恢复产生雄激素和生成精子功能。

王氏观察组76例,单以六味地黄汤加减治疗;对照组62例,以十一酸睾酮胶囊口服治疗。总有效率观察组为89.5%,对照组为77.4%,差异无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组T值均有不同程度升高,观察组T值升高较对照组更为显著(P<0.01)。

参考文献

[1]邓春华,伍学焱,谷翊群.男性性腺功能减退症诊疗手册.北京:人民卫生出版社,2009.

[2]李芳萍,程桦.LI Fang-ping.CHENG Hua.男性特发性低促性腺激素性性功能减退症.国际内分泌代谢杂志,2007,27(6).

[3]伍学焱,茅江峰,金自孟,史轶蘩.男性青春发育延迟的治疗原则和具体方法.中国男科学杂志,2007,21 (3).

[4]王琦.王琦男科学.郑州:河南科学技术出版社,2007.

[5]杨念钦,王国民.HCG、FSH联合治疗低促性腺激素性性腺功能减退症29例报告.中国男科学杂志, 2009,23(12).