胰岛素抵抗和遗传有关系吗

糖尿病的病因和发病机制十分复杂,至今还未完全阐明。不同类型糖尿病的病因不尽相同,即使是同一类型糖尿病其病因也各异。目前认为遗传因素及环境因素共同参与了其发病过程。

(一)1型糖尿病(T1DM)

1.遗传因素　遗传因素不论在1型或2型糖尿病均较肯定,目前研究提示遗传缺陷是T1DM的发病基础,不同的人种或民族,遗传作用的强弱并不相同。

(1)家族史:T1DM有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史,其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间T1DM的家族聚集发病率为6%～11%;同卵双生子T1DM发生的一致性不到50%。

(2)多基因遗传因素:现已证实某些人类白细胞抗原(HLA)与T1DM的发生有强烈的相关性。HLA基因位于第6对染色体短臂上,为一组密切连锁的基因群,由HLA复合体所编码。它通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制,参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用以及自身耐受的形成和维持,在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见,HLA在许多自身免疫性疾病包括T1DM的发生、发展中占有非常重要的地位。在一个有T1DM的家族中,相同HLA的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%,而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。HLA-DQ基因是T1DM易感性更具特异性的标志,决定胰岛B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。研究发现HLA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现对T1DM有更高的危险性。这些等位基因构成1个单倍体,在遗传过程中,HLA单倍体作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代,更能反映与1型糖尿病的关联。不同民族、不同地区T1DM易感性关联的单倍体不尽相同。

2.环境因素

(1)病毒感染:T1DM发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染源有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒(又称人类疱疹病毒,EBv)等。但病毒感染后,糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染,可能表现为病毒抗体的相同升高,然而糖尿病可能仅在一个人身上发生,这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性、或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

(2)化学毒性物质与饮食:四氧嘧啶、链脲佐菌素及灭鼠药吡甲硝苯脲等对胰岛B细胞有毒性作用,被人和动物摄入后,可引起糖耐量减低或糖尿病,属于非自身免疫性胰岛B细胞破坏(急性损伤)或自身免疫性胰岛B细胞破坏(慢性损伤)。有研究报告显示,出生后3个月内用牛奶或牛奶配方制品喂养的儿童发生T1DM的危险性较高,引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一,如牛血清蛋白,已在大多数T1DM患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体,该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69　000Da(69k D)蛋白质发生沉淀,导致交叉的体液和细胞免疫反应,最终导致B细胞破坏。抗体的产生被认为是婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环,被当成外来抗原而诱导体液免疫产生。另外,β-乳球蛋白和酪蛋白亦被认为是T1DM的独立危险因素。也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与T1DM的关系不明确,有关牛奶蛋白作为T1DM的始发因素仍有较大的争论,有待更进一步研究。

3.遗传-环境因素相互作用　遗传和环境因素对某一个体发生T1DM的影响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚,一般情况下,人类T1DM需要易感性的遗传背景,即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体B细胞发生自身免疫,环境因素主要充当导火索和催化剂的角色。假说:一旦环境因素对B细胞的损害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度,此时便发生T1DM。环境因素通过释放细胞因子,如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素起到允许作用和决定B细胞最初遭受自身免疫启动的易感性。罕见的情况是:特异性B细胞毒性物质跳过自身免疫导致B细胞大量受损。比较常见的情况是:反复的B细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗-B细胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。胰岛B细胞凋亡的最终共同途径可能来自产生过多的氧自由基或一氧化氮(NO)对B细胞的破坏。

4.自身免疫　绝大多数T1DM是自身免疫性疾病,经血清或DNA检查可发现免疫反应指标或基因标志。某些外界因素作用于有遗传易感性的个体,激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应,引起选择性胰岛B细胞破坏和功能衰竭,体内胰岛素分泌不足进行性加重,导致糖尿病。T1DM存在着遗传特异性,按照HLA表现型对T1DM亚型化,对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病,而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因,结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的T1DM常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能减退、桥本甲状腺炎等),并以女性多见,起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的T1DM患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关,以男性多见,起病年龄较轻。有报告745例1-19岁起病的T1DM者,根据HLA分型显示:HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻,酮尿轻,随后部分缓解的倾向大。

(二)2型糖尿病(T2DM)

T2DM的病因不是十分明确,现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病。其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足,胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍、或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗。虽然T2DM具有遗传异质性,但大多数T2DM和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝葡萄糖产生增加。

1.遗传因素　T2DM是一种一致性、多基因遗传病。目前发现和其有关的基因有胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因、解偶联蛋白2基因等。T2DM无HLA特殊标志。

2.环境因素　包括老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和环境因素共同作用下所致的肥胖,特别是中心性肥胖,与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。

3.胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷　在存在胰岛素抵抗的情况下,如果B细胞能代偿性增加胰岛素分泌,则可维持血糖正常;当B细胞功能有缺陷,对胰岛素抵抗无法代偿时就会发生T2DM。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素,不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同,同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。

4.葡萄糖毒性和脂毒性　在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤B细胞功能,分别被称为葡萄糖毒性和脂毒性,是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素,而脂毒性还被认为可能是T2DM发病机制中的原发性因素。

5.中枢神经系统的作用　已知下丘脑室旁核、视上核、弓状核、腹内侧核等产生的神经肽Y(NPY)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、脂肪细胞分泌的瘦素,以及下丘脑和胰腺、肾上腺、脂肪细胞之间的相互作用并通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)γ及β3受体调节糖代谢、能量储耗平衡、摄食行为及脂肪分布等,这些调节因子的异常与肥胖、胰岛素抵抗有关。有研究发现在糖尿病动物脑内和胰腺的NPY表达均增加。胰岛素治疗可降低脑和胰腺NPY含量,中枢神经系统这些激素调控与糖尿病发病的关系目前还缺乏研究。推测在糖尿病发病中起一定作用。

(三)与妊娠期糖尿病有关的因素

1.激素异常　妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素,这些激素对胎儿的健康成长非常重要,但却可以阻断母体内的胰岛素作用,因此引发糖尿病。妊娠24～28周是这些激素产生的高峰时期,也是妊娠期糖尿病好发的时间段。

2.遗传基础　发生妊娠糖尿病的患者将来出现T2DM的危险很大(但与T1DM无关)。因此有人认为引起妊娠期糖尿病与引起T2DM的基因可能彼此相关。

3.肥胖症　肥胖症不仅容易引起T2DM,同样也可引起妊娠期糖尿病。