第三十二章 肺动脉高压的病理改变及其血 管重构的分子学研究
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种常见的临床病症，其发生原因及发病机制多种多样。在呼吸海平面空气情况下，正常人的肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PAPs）为18～25 mm Hg，肺动脉平均压（pulmonary artery mean pressure，PAPm）为12～16 mm Hg。肺动脉压力随着年龄而改变，从幼儿期到50岁左右，其PAPm的上限一般不超过20 mm Hg，某些特殊健康人群比如生活于高海拔地区的居民、潜水员、登山运动员肺动脉压可能较高。肺动脉压力由于心、肺或某些系统性疾病出现显著升高的状态被称为肺动脉高压。美国国立卫生研究院以静息时PAPm＞25 mm Hg、运动时PAPm＞30 mm Hg为标准；国内目前多主张以静息时PAPm＞20 mm Hg或运动时PAPm＞30 mm Hg为诊断标准；W H O界定肺动脉高压的标准是PAPs＞40 mm Hg［相当于多普勒超声检查三尖瓣血液反流速度（V）＞3.0 m/s，右心室收缩压＝4V 2＋右心房收缩压］。
一、肺动脉高压的分类和功能性评估
（一）肺动脉高压的分类
肺动脉高压的分类方法很多，可按照病理形态、发病机制、始发部位等进行分类。传统上肺动脉高压分为原发性（primary pulmonary hypertension，PP H）和继发性（secondary pulmonary hypertension，SPH）两大类。前者病因未明，后者继发于心血管、肺及系统性疾病。但是部分SPH患者的血管病变、临床和病理学表现与PPH相仿。2003年W H O举办的国际肺动脉高压会议提出了一种修正的肺动脉高压命名和分类法，将具有相同的病理发生过程的肺动脉高压分为一组，并废除原发性肺动脉高压这一名称，以特发性肺动脉高压代替。具体分类如下。
1.肺动脉高压
（1）特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPA H）。
（2）家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension，FPA H）。
（3）相关因素所致的肺动脉高压（APA H）：①胶原血管病；②先天性体循环－肺循环分流性疾病；③门静脉高压；④HIV感染；⑤药品和毒物：如食欲抑制剂、BMP－R2；⑥其他：甲状腺疾病、糖原贮积病、Gaucherps病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常综合征、脾切除后。
（4）新生儿持续性肺动脉高压。
（5）因肺静脉和（或）毛细血管病变所致的肺动脉高压：①肺静脉闭塞病（pulmonary venoocclusive disease，PVOD）；②肺毛细血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）。
2.左心疾病相关肺动脉高压 包括：①主要累及左心房或左心室的心脏疾病；②二尖瓣或主动脉瓣疾病。
3.与呼吸系统疾病和（或）低氧血症相关的肺动脉高压 包括：①慢性阻塞性肺病；②间质性肺病；③睡眠呼吸障碍；④肺泡低通气综合征；⑤慢性高原病；⑥新生儿肺病；⑦肺泡－毛细血管发育不良。
4.慢性血栓和（或）栓塞所致肺动脉高压 包括：①血栓阻塞近端肺动脉。②血栓阻塞远端肺动脉。③非血栓性脉动脉栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）。
5.混合性肺动脉高压 如结节病、组织细胞增多症X、淋巴管瘤病、肺血管受压（淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎）等。
（二）肺动脉高压患者的功能性评估
1.分级Ⅰ 肺动脉高压患者体力活动无明显受限。平常的体力活动不会导致过度的气急或疲劳、胸痛或濒临晕厥。
2.分级Ⅱ 肺动脉高压患者体力活动轻度受限。静息时无症状，平常体力活动可以导致过度的气急或疲劳、胸痛或濒临晕厥。
3.分级Ⅲ 肺动脉高压患者体力活动明显受限。静息时无症状，轻于平常的体力活动可以导致过度的气急或疲劳、胸痛或濒临晕厥。
4.分级Ⅳ 肺动脉高压患者不能耐受任何体力活动。这些病人出现右心衰竭症状，即使静息状态也会气急和（或）疲劳，任何体力活动都可以导致气急/疲劳的加重。
二、肺动脉高压的病理学改变
（一）正常状态时的肺血管结构及其与年龄相关的改变
肺循环是高排低阻低压力的脉管系统，尽管肺血管的基础结构和体循环对应部分基本相似，但也存在不同，那就是成年人的肺血管中层更薄而内膜几乎难以察觉。
1.肺动脉 肺动脉与横截面相仿的支气管伴行。亚段支气管水平（直径约为1mm）的动脉仍保留弹性中层，部分外径仅为500μm的肺动脉仍可在肌层内见到少许弹性纤维，而外径为数毫米水平的体循环动脉其弹性纤维就已经被肌性结构取代。肌性肺动脉同时具有内、外两层弹性板状结构，而体循环的肌性动脉只有内膜一层。肌性动脉主要作用是调控肺血管阻力。随着向肺泡的延伸，小动脉逐渐失去内膜的弹性板层，中层的平滑肌结构也逐渐变得和静脉难以区分。通常认为小的肌性动脉和小动脉是重症肺动脉高压患者肺血管重构的主要部位，也是目前多种关于具体调节机制的分子学研究的热点。
2.肺部毛细血管 肺部毛细血管既是气体交换的主要场所，也是血管紧张素转换酶、多种炎性细胞因子和黏附分子等调节介质的产生部位。一般生理状态下肺部毛细血管只有部分开放，当由于运动等多种原因使得肺部血流量增多时毛细血管床开放增加。一旦由于肺气肿、间质性肺纤维化或其他肺组织结构破坏性病变使得毛细血管容量减少，都会加重肺动脉高压的进展。
3.肺静脉 肺静脉与体循环静脉相比血管壁结构更不规则，随意分布的中层外是不明显的外部弹性板层。肺静脉的扩张性可以适应不同负荷的血流量改变，一旦静脉内腔被阻塞将对肺动脉高压的形成产生作用。
4.肺血管随年龄的改变 肺动脉在出生后较短时间内发生一系列显著改变以适应肺循环的巨大变化。儿童至青少年期肺血管结构将得到进一步完善，其后维持相对稳定直到中年。跟体循环相比，肺动脉的粥样硬化性改变较少见，不过年龄较大者其大弹性动脉也可以观察到一些较轻浅的动脉粥样变性。老年人肺部肌性动脉常见到中层增厚以及偏心性内膜纤维化，这与轻度的肺动脉高压性改变很难区分。肺泡毛细血管也随着年龄增长而增厚。肺静脉的内膜透明样变性伴轻度的内腔变窄在不伴有肺动脉高压的老年人中也并非罕见。
（二）肺动脉高压患者常见的肺血管损伤
肺动脉高压的部分肺血管损伤不具有特异性，很难和随年龄增长出现的血管改变区分开来。但是，肺动脉高压患者的确具有一些特异性的肺血管病理改变，包括同心性层状纤维化、丛原性损伤以及原位血栓形成和体循环来源的反复的血栓栓塞。这些病理学改变跟肺动脉高压的因果关系目前还不清楚，它们的可逆程度也未完全明了。
1.丛原性损伤 是由增生的内膜细胞构成的丛簇状复合结构，类似肾小球，往往同时伴有血管中层的破坏和（或）瘤样扩张。丛原性损伤被认为是特发性肺高压（PPH）的特征性改变，但也可以见于其他类型的肺动脉高压，比如左向右分流的先天性心脏病、胶原血管性疾病、门静脉高压、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、肺血吸虫病、食欲抑制剂所致的肺动脉高压等。与之相反，丛原性损伤几乎从未出现于以下类型的肺动脉高压，比如伴有左心疾病的被动的静脉性肺高压和血管压迫性肺动脉高压等。丛原性肺动脉病变（plexogenic pulmonary arteriopathy，PPA）是一类具有演变为丛原性损伤可能的血管性病变，由一系列血管损伤组成，包括同心性内膜增生、同心性层状内膜纤维化、纤维样变性、坏死性动脉炎和扩张性损伤。采用MIB－1免疫染色进行的一项研究表明，这一系列病变存在时间上的先后，由早期的增生性丛原性损伤发展至晚期的非增生性同心性闭塞性损伤。最近的一项研究采用Ⅷ因子免疫染色证实丛原性损伤中的增生性细胞为内皮细胞。在特发性肺动脉高压患者，此类内皮细胞被证实为单克隆来源，而在继发性肺动脉高压则是多克隆来源。另外一项研究则发现丛原性损伤的近腔室细胞免疫组化染色为波形蛋白（vimentin）和α平滑肌肌动蛋白阳性，但是肌间线蛋白（desmin）和内皮细胞标记物如Ⅷ因子、CD31、CD34则为阴性。内皮细胞标记仅在面向腔室的一层细胞为阳性。因此，丛原性损伤的主要细胞为近腔室的肌成纤维细胞和腔室边界的内皮细胞。
2.血栓性损伤 与丛原性损伤好发于肌性小动脉不同，血栓形成性损伤可以发生于各种口径的动脉。机化性血栓较丛原性损伤细胞含量较少，而再通性血栓与丛原性损伤相比虽然通道数目较少但口径更大、更规则。事实上，在小的肌性动脉，很难将机化性血栓和丛原性损伤完全区分开来，也的确存在着介于两者之间的中间类型。在FPA H患者中，经常可以观察到血栓性损伤和丛原性损伤的共存，提示这两种类型的病变并非独立存在，很可能是同一病理过程的不同表现，免疫组化研究发现细胞性血栓与丛原性损伤的细胞类型构成相似也支持以上观点。
3.内膜增生和纤维化 偏心的内膜增生和纤维化被认为是较轻微的血管损伤形式，且有可逆趋势。部分偏心性的内膜纤维化是由与血管壁结合的纤维性血栓形成。同心性层状纤维化及其伴随的丛原性损伤提示较严重的肺动脉高压，同心性层状纤维化是否可逆尚不能确定，但同心性层状增生性病变是可逆的。内膜的增厚性改变多见于IPAH和慢性血栓所致的肺动脉高压，较少见于先天性左向右分流疾病所致的肺动脉高压。免疫组化研究证实增生性内膜损伤中的成肌纤维细胞阳性，这一点与丛原性损伤和血栓性损伤相似。
（三）不同类型肺动脉高压的病理学改变
1.特发性肺动脉高压 特发性肺动脉高压是一类原因未明的肺动脉高压，需排除左侧心脏瓣膜病、分流性先天性心脏病、心肌病、结缔组织病、慢性血栓栓塞性疾病和呼吸系统其他疾病所致者。一项针对58例IPAH患者的研究证实，58例中49例出现肺部肌性动脉和小动脉的高压性血管病变，49例都出现了中层肥厚，48例出现了内膜或管腔的闭塞。在这48例中的25例出现丛原性损伤并且其中9例伴有血栓，19例有偏心性肺动脉内膜纤维化伴再通性血栓但不伴丛原性损伤。研究还发现具有丛原性损伤的患者以及PVOD患者较血栓性损伤患者预后更差。与先天性左向右分流的心脏病或者慢性血栓性疾病患者相比，IPAH患者小的肌性动脉和小动脉（直径小于200μm）呈现出更显著的内膜增厚和管腔闭塞。
2.慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH） 在典型的CEPTH患者，大的弹性肺动脉中可见到从机化性纤维蛋白性到再通性的各期血栓。曾经以为CTEPH不会出现丛原性损伤，但最近的一项研究证实发生于较小动脉的CTEPH和IPAH在病理学上没有显著的差别，尸体解剖或活组织检查证实CTEPH患者在病理学上可以出现全部的高压性血管损伤性病变，包括同心性层状纤维化和丛原性损伤，而这些病变不能作为判断是否具备肺动脉血栓内膜剥脱术指征的依据。另外一项研究有类似发现，并观察到CTEPH患者的丛原性损伤区域的小动脉，其直径远大于IPAH所见到者，但是小于先天性左向右分流的心脏病所致肺动脉高压者，其动脉中层增厚也比较轻微，显著轻于IPAH或左向右分流的心脏病患者。所以，尽管CTEPH患者和IPAH患者存在交叉性病理学改变，仍然具有一定的自身特征。
3.先天性左向右分流性心脏病所致的肺动脉高压 其通常被认为是丛原性肺血管病变的代表类型。Heath和Edwards建立了一套分类系统专门用于此类病人病理学分级并用于指导手术指征的判断（表32－1），但目前对于其中某些病变的出现顺序以及可逆性尚有争议。已知肺循环容量的增加而产生的髙血流动力学状态是导致血管重构的重要因素，在相应的大鼠模型中，可见到新生的同心性内膜损伤。在出现Eisenmenger综合征的患者，缺乏IPAH患者所具有的小的肌性动脉和小动脉内膜增厚性改变以及血管闭塞性改变。此类病人组织学可见血管丛原性损伤，但是丛原性损伤的分布和IPAH患者显著不同。分子生物学研究发现，在前者的丛原性损伤里，内皮细胞是多克隆的，而在IPAH患者中的内皮细胞是单克隆的。提示这两类病人的丛原性损伤具有完全不同的生物学特征。
表32－1 Heath－Edwards分类和病变可逆性预测
4.胶原血管病所致的肺动脉高压 胶原血管病可以导致间质性肺炎和肺纤维化，进而出现肺动脉高压。但也有一些胶原血管病患者，在缺乏明显的间质性肺病的基础上，出现了类似IPA H的肺部血管病变。曾有人将肺部血管病变看做是胶原血管性疾病全身病变的一部分。还有一种假说认为，肺动脉高压和雷诺现象都是全身性的、非炎症性血管病变的一部分。大约10%的IPA H患者具有雷诺现象、29%的患者抗核抗体滴度升高。不同类型胶原血管病具体病理改变描述如下。
（1）硬皮病。硬皮病可分为进行性系统性硬化症（PSS）和CREST综合征［皮肤钙质沉着、雷诺现象、食管张力减低、指（趾）硬化和毛细血管扩张五联征］两种类型，都与肺动脉高压的发生具有显著相关性。曾有资料显示近10%的硬皮病患者出现严重的暴发性的肺动脉高压，而另一份采用心脏导管检查所作的前瞻性研究证实发病率远高于此，大约33%的患者和50%的CREST综合征患者会出现肺动脉高压。肺动脉高压可以作为硬皮病的初始症状，最早于婴儿期出现，且其严重程度与肺间质纤维化的有无和严重度无明显相关性。硬皮病患者高压性血管病变包括中层的增厚、洋葱样改变的内膜增生和纤维化，后者被认为是硬皮病的特异性改变，具有确诊意义。通常在硬皮病患者见不到丛原性损伤。
（2）系统性红斑狼疮（SLE）。SLE和肺动脉高压关系紧密，PH既可以是SLE的一个症状，也可以在SLE确诊前数年出现。SLE所包含的多种病变如重度肺间质纤维化、血管炎、血栓栓塞和原位血栓形成以及IPA H样血管损伤都可以导致肺动脉高压。SLE患者中单纯局限于肺部的血管炎很少见（有报道120人中发现2例）。在SLE并出现重度肺动脉高压的患者中可以观察到丛原性损伤，这跟硬皮病患者该病变的缺如不同。SLE伴肺动脉高压患者的高压性血管病变和IPA H患者的血管改变相似。SLE伴肺动脉高压的患者几乎都具有雷诺现象，而SLE患者总体雷诺现象发生率仅为20%。由于IPA H患者同样表现为较高的雷诺现象发生率和较高的抗核抗体滴度，故有人推测这些病理改变可能具有相同的发病机制。
（3）混合结缔组织疾病（M TCD）。这类病人中肺动脉高压的发病率达66%，发生肺动脉高压的患者其肺部血管出现坏死性血管炎。M CTD患者肺部动脉病变可以和IPA H相仿（包括丛原性损伤），也可以与硬皮病患者的肺血管病变类似。在具有多发性肌炎/皮肌炎或类风湿关节炎的患者出现肺动脉高压的概率较低，不过部分患者的肺动脉高压相当严重，关于这类病人的病理学研究较少，有报道在这些病人中可以见到丛原性损伤而较少见到血管炎。
5.食欲抑制剂所诱导的肺动脉高压 1967年到1972年在欧洲因使用氨基延胡索酸盐（aminorex fumarate）导致了当时肺动脉高压的流行，尸体检查显示其组织学改变与IPA H几乎相同。有关其他两种食欲抑制剂芬氟拉明（fenfluramine）和芬他明（phentermine）的报道也同样提及其使用者出现类似于IPAH的血管病变。但是以上制剂不能诱导动物发生肺动脉高压，即使同样服用的病人发生情况也差别很大，提示此类药物的致病作用存在种属特异性和个体易感性上的差异。目前推测此类药物的致病机制可能跟内皮细胞损伤有关。
6.缺氧性肺动脉高压 慢性肺泡性缺氧可以诱发肺血管收缩进而发生肺动脉高压，而继发于慢性缺氧的红细胞增多症和酸中毒可以加重这个过程。众所周知，肺动脉内皮细胞是分泌产生内皮素（ET－1）和NO的主要来源，这两种物质分别具有促进血管收缩和舒张的作用。在缺氧所致肺动脉高压患者、IPAH或其他继发性肺动脉高压患者，肺组织ET－1及其mRNA的表达增加。由于ET－1同时具有促进有丝分裂的作用，所以推测细胞过度增生也是加重缺氧患者肺动脉高压的一个因素。在这类缺氧诱发的PH患者中，常见病理改变有肌性肺动脉的中层增厚和偏心性内膜增生，而同心性层状纤维化和丛原性损伤则几乎缺如。
7.肺静脉性高压 多种原因所致的肺静脉末梢的闭塞是导致临床轻症肺动脉高压的常见原因。这种病变使得肺部血管床被动增大，肺静脉和小静脉出现高压性改变。肺泡毛细血管充血扩张继之出现肺泡水肿、慢性出血、叶间隔和胸腔积液。在X线上相对应Kerley B线等改变。此型PH患者在病理学上未见到机化性或再通性血栓以及丛原性损伤。
8.其他原因所致的继发性肺动脉高压 系统性大动脉炎比如Takayasu动脉炎有的时候也可以导致肺动脉高压，表现和慢性血栓栓塞性肺动脉高压相似。肺结节病可以出现累及血管（尤其是静脉）的肉芽肿性病变，从而导致类似肺血管阻塞性病变所致的肺动脉高压。门静脉高压和HIV感染所致的肺动脉高压可以出现肺部小的肌性动脉血管炎。原发性肺动脉瘤也是PH的一种表现，有时候可以在施行PTE手术的患者中发现。
在以上分类的基础上，从病理生理学角度又可以将肺动脉高压宽泛地分为两大类，即闭塞性肺动脉高压和继发性肺动脉高压。闭塞性肺动脉高压是一类原发于肺血管平滑肌细胞和内皮细胞的内源性疾病，由于在分子和细胞学水平的异常，比如膜受体的变异、离子通道功能异常、膜转运载体的异常以及激素和激动剂的作用等，使肺部小血管逐步产生闭塞性改变，导致慢性持续性肺动脉高压，这种病理进程可以见于IPAH和FPAH、肺毛细血管瘤以及作为并发症出现于一些系统性疾病，比如胶原血管病、HIV感染、药物/毒品注射、新生儿的持续性肺动脉高压或者肝衰竭等。继发性肺动脉高压是由非原发于肺血管的疾病导致的肺动脉高压。具体分类如下：①肺动脉的机械性阻塞（肺栓塞、远端肺动脉狭窄）；②肺实质性疾病导致肺血管床和微循环的破坏（重度肺气肿、肺间质纤维化、囊性纤维化）；③慢性肺泡缺氧导致的血管收缩（重度睡眠呼吸暂停、高海拔地区慢性缺氧）；④由于慢性肺循环血流量增多所致的动力性肺动脉高压（房间隔或室间隔缺损、先天性体循环－肺循环分流）；⑤由于肺静脉引流受阻所致的被动性肺动脉高压（二尖瓣狭窄、肺静脉阻塞性疾病、慢性左心衰竭）；⑥以上两种或多种因素的组合（比如慢性阻塞性肺病患者肺动脉高压的形成既有肺血管床的破坏又有缺氧所致的血管收缩因素）。
事实上，仅就组织学改变而言，很难将闭塞性和继发性肺动脉高压区分开。比如，慢性缺氧诱发的继发性肺动脉高压和IPAH一样都可以出现肺血管壁重构。闭塞性肺动脉高压的主要病理学改变包括肺血管重构、肺血管收缩和原位血栓形成。以IPAH为例，可以看到多种病理改变，包括中小肺动脉内腔闭塞，动脉中层肥大，同心性层状内膜纤维化、纤维素样变性、丛原性损伤以及原位血栓形成等。研究证实血小板、成纤维细胞、内皮细胞以及原位血栓都参与了肺血管的重构，其中大多数专家都赞成肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增生以及血管收缩是导致严重的肺动脉高压患者肺血管重构的主要原因。
丛原性损伤表现为一种丛簇状的细胞性毛细血管样结构，通常出现在非常小的动脉和小动脉，既可发生于原发性肺动脉高压也可见于继发性肺动脉高压。但是，导致该病变的原因在两者可能有所不同，一些研究者认为丛原性损伤是源自平滑肌细胞的增生及其向成纤维细胞的转化，另外一种观点则认为在IPA H，内皮细胞在细胞因子、生长因子或血管损伤的刺激下始发了丛原性损伤。后一种观点的依据是，来自于IPA H患者的丛原性损伤内皮细胞为单克隆来源的而继发性肺动脉高压为多克隆来源。成骨蛋白受体2（bone morphogenetic protein receptor typeⅡ，BMP－R2）的个体突变以及bax基因可能有助于内皮细胞的生长。但是家庭性肺动脉高压出现BMP－R2突变的仅仅占40%～50%，且并非所有的丛原性损伤都出现该变异，因此可能还有其他分子机制参与了内皮细胞的选择性生长的调节。人类疱疹病毒8（H H V－8）感染是另外一个可能的原因，研究发现16例IPA H患者中有10例出现肺组织H H V－5感染，其丛原性损伤内部的细胞以及支气管上皮细胞、炎症细胞、肺血管内皮细胞经免疫组化证实H H V－8潜在相关核抗原1（H H V－8 latency－associated nuclear antigen－1，L AN A－1）染色阳性，而继发性肺动脉高压患者则缺乏L A N A－1。并且IPA H患者的丛原性损伤与皮肤Kaposi肉瘤的损伤非常相像，而后者与H H V－8感染的相关性也得到广泛证实。但是继发于HIV－1感染的重度肺动脉高压患者仅有1/3呈现H H V－8阳性，提示HIV－1相关肺动脉高压可以在H H V－1感染之外独立存在。
原位血栓是闭塞性肺动脉高压的另一个重要特征。内皮细胞的功能异常及其与生长因子和血小板的相互作用为这种病理改变提供了一种促凝环境。IPA H患者可见血浆纤维蛋白多肽A升高和纤维蛋白原半衰期延长，纤溶活性下降以及纤溶酶原激活剂抑制物的增多。IPA H患者和继发性肺动脉高压患者尿液中的血栓素代谢产物水平增加，提示血小板被活化。血管收缩剂比如5－H T和T X A 2、刺激细胞增生的因子如血小板衍生生长因子（PDGF）和血管内皮生长因子（V EGF）也与血小板的活化有关。此外，IPA H患者可见von Willebrand因子的异常，在继发于先天性心脏病的肺动脉高压患者，其肺血管内皮细胞该因子抗原免疫染色强度显著升高。因此，很可能是von Willebrand因子促进了血小板的聚集及黏附于已经因过高的动脉压力或者内皮细胞功能异常而受损的肺血管壁。血小板的聚集和激活可以导致血栓的形成，也可以通过释放血管活性物质和有丝分裂原来刺激血管收缩和细胞增生。纤溶途径的缺陷则从另外一个方面加重了以上进程。
三、肺动脉高压血管重构的细胞学和分子学机制
前已述及肺循环具有高排低阻低压力的特点，它接受由右心室排出的全部血容量，而平均肺动脉压仅为正常体循环动脉压的1/6。肺动脉压（PA P）受心输出量（cardiac output，CO）和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）双重因素的影响，其中PVR由肺内全部血管包括肺动脉、毛细血管和静脉的阻力构成。它们之间的关系如下列公式所示：
正常人肺血管对心输出量的改变具有巨大的缓冲能力，比如在CO增加的时候，肺循环床的横截面增加从而导致PVR下降。这种缓冲能力归功于肺血管壁的良好顺应性。肺血管壁的重构会损害肺血管的顺应性从而导致肺动脉压力的升高。肺动脉、静脉和毛细血管中任何一种血管阻力增加都会影响PVR，这三者对肺循环阻力的影响作用是相仿的。肺动脉压力的升高会激活某些特定基因使得肺动脉组织重构，从而使肺动脉的阻力在这个恶性循环中进一步升高，形成一个正反馈。当这种正反馈过强的时候就会导致慢性肺动脉高压。
在公式2中，L代表血管的长度，r代表血管的管内半径，η是血黏度系数。在体循环，血压的降低主要发生在厚壁的肌性小动脉，肺循环则平均发生在动脉、毛细血管和静脉。由公式2可见，血管半径的任何微小改变都可能导致PVR的显著变化。正常人肺血管的横截面积中，25.5%分布于肺内大血管（直径＞0.6mm），44.4%分布于中等面积的血管（直径为0.2～0.6mm），30.2%分布于小血管（直径＜0.2mm）。肺内所有血管口径的改变都可以影响肺循环阻力，血管阻塞或闭塞发生的位置决定其对PVR的影响程度。
（一）肺血管收缩
肺血管收缩是导致肺血管阻力和肺动脉压力升高的主要原因。给予IPAH患者血管扩张剂治疗比如吸入一氧化氮（NO）、注射前列环素（PGI2）等，可以使20%～25%的患者PVR和平均PAP降低15%～20%，表明持续的肺血管收缩是导致IPAH患者PVR和PAP升高的一个重要原因。升高的PAP以及诱发的血管收缩可以影响PASMC的增生和肥大。
在继发于缺氧性肺源性心脏疾病（比如Eisenmenger综合征、严重的肺气肿和COPD）的肺动脉高压，缺氧所致的肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）是主要发病机制。缺氧可以导致不依赖于内皮素的血管收缩，使得PASMC产生紧缩效应，这种肺血管在缺氧情况下的收缩有助于通气血流的更好配比，便于肺静脉血的氧合。但是持续的肺泡缺氧可以产生持续的HPV，会导致肺血管重构、肺动脉高压、右心衰竭甚至死亡。
低氧导致肺血管收缩的机制比较复杂，已经证实与细胞内Ca2＋稳态的紊乱有关。
1.平滑肌细胞胞质内Ca2＋浓度（［Ca2＋］cyt）的升高触发了血管收缩 平滑肌细胞的收缩直接由细胞内游离的Ca2＋触发。此过程是通过肌凝蛋白、肌动蛋白的一系列Ca2＋依赖的磷酸化、水解化反应完成的。当［Ca2＋］cyt升高的时候，细胞内的Ca2＋结合蛋白即钙调蛋白（CaM）和Ca2＋结合，Ca2＋－CaM复合物激活了肌凝蛋白的轻链激酶（MLCK），后者使肌凝蛋白轻链（MLC）磷酸化，磷酸化的MLC又激活了肌凝蛋白ATP酶，使之水解ATP，从而为肌凝蛋白结合桥和肌动蛋白肌丝的相互作用提供能量，而结合桥的形成是平滑肌细胞收缩的基础，可以促进血管的收缩。
2.急性HPV状态下出现Ca2＋高敏现象 肺血管收缩的程度依赖于平滑肌细胞［Ca2＋］cyt水平以及细胞内收缩性细胞器对［Ca2＋］cyt的敏感性。平滑肌细胞的收缩程度在某些激动剂作用下被加强，髙于单纯因细胞去极化所致的收缩，提示收缩性细胞器本身对［Ca2＋］cyt具有高敏性。平滑肌细胞在急性缺氧时表现为双相收缩，这与其［Ca2＋］cyt的双相升高一致。当缺氧最初发生的时候，平滑肌细胞迅速出现短暂的张力升高伴随着同期［Ca2＋］cyt升高，其后，出现第2相收缩，收缩强度随着时间而增加，并一直持续到缺氧状态被纠正为止，同时［Ca2＋］cyt一直高于缺氧前并保持稳定。在第2相收缩时所观察到的张力和［Ca2＋］cyt的不成正比，也说明了收缩性细胞器对Ca2＋具有增强的敏感性。多种信号通道参与了这种Ca2＋高敏现象，其中多数涉及激酶活性的升高，尤其是蛋白激酶C、蛋白酪氨酸激酶、Rho激酶、P38－有丝分裂原激活（M AP）激酶等。由于细胞内激酶的磷酸化需要A TP，而A TP主要由糖酵解提供，因此，糖酵解过程同样可以调节Ca2＋的敏感性。缺氧状态下内皮细胞衍生收缩因子（endothelium derived constricting factor，EDCF）（注意不是ET－1）可以导致肺部血管收缩但是不影响肠系膜血管，研究表明EDCF可能通过Rho－激酶的激活导致Ca2＋的超敏，目前关于Rho－激酶在H PV和M LC磷酸化中的调节作用的分子学研究已被展开。
3.［Ca2＋］cyt改变导致血管收缩的具体机制 膜去极化使得［Ca2＋］cyt升高然后导致收缩。PASMC对［Ca2＋］cyt的调节主要依赖于以下两种方式：①经Ca2＋通道Ca2＋跨膜内流和经胞膜Ca2＋－Mg2＋A TP酶泵Ca2＋外排；②肌浆内质网（sarcoplasmic reticulum，SR）上经Ca2＋释放通道对Ca2＋的动员和经Ca2＋－Mg2＋A TP酶泵（SERCA）对Ca2＋的采集。PASMC细胞内Ca2＋的升高可以继发于细胞内Ca2＋储存（主要是SR）的释放以及经细胞膜Ca2＋通道Ca2＋的内流。根据对三磷酸肌醇（inositol－1，4，5－trisphosphate，IP3）和兰尼碱（ryanodine）敏感性不同及其受体分布的差异，血管平滑肌细胞上储存Ca2＋的SR可以分为3种：分别只有2种受体之一的SR和同时具有2种受体的SR。细胞膜Ca2＋内流通道也分为3种：①受细胞膜电压调节（Em）的电压依赖型Ca2＋通道（V DCC）；②可以被激动剂和膜受体相互作用而激活的受体调控型Ca2＋通道（ROC）；③可以因细胞内Ca2＋减少而激活的储存调控型Ca2＋通道（SOC）。
肺部血管平滑肌的激活－收缩过程需要以上多种通道的参与。Em改变启动电－机械耦联，通过调整VDCC活性改变血管紧张度。膜去极化使VDCC开放，复极则使之关闭。此外膜的去极化还有助于产生更多三磷酸肌醇，刺激SR释放Ca2＋以及促进Ca2＋经反向Na＋/Ca2＋交换进入胞质。持续的PASMC中Ca2＋的升高诱发慢性的血管收缩状态，并使得血管平滑肌细胞肥大、血管重构。
4.钾通道的作用 其可调节VDCC。K＋通道活性的改变可以改变Em，进而影响Ca2＋经VDCC内流。K＋通道的表达减少或者活性受损会导致膜持续去极化，使得［Ca2＋］cyt持续升高，主要借助于以下3种方式：①激活V DCC；②促进IP3的产生；③促进经Na＋/Ca2＋交换的Ca2＋内流。在IPA H患者的确观察到K＋通道表达的下调及其功能的受抑制，并导致PASMC中VDCC通道开放，［Ca2＋］cyt升高，最终致肺血管收缩和肺血管中膜增厚。
5.ROC和SOC ROC和SOC的激活不需要膜的去极化。一些配体比如去甲肾上腺素、5－H T、抗利尿激素分别与膜受体结合可以始动配体耦联的Ca2＋通道（ROC）。当PASMC中SR储存的Ca2＋耗竭时，SOC被激活，Ca2＋内流，这对于补充SR中耗竭的Ca2＋储存至关重要。SOC的数量增多或活性升高使得容量依赖的Ca2＋内流增加，直接升高胞质内及SR内［Ca2＋］。
ROC和SOC的功能依赖于短暂受体电位通道基因（transient receptor potential，TRP）。已知的TRP基因中，人类PASMC有TRPC1，TRPC2，TRPC4，TRPC5和TRPC6的表达，而肺动脉内皮细胞（pulmonary artery endothelial cells，PAEC）有TRPC1，TRPC3和TRPC5的表达。上调的TRP基因表达加强了SOC活性和容量依赖的Ca2＋内流（capacitative Ca2＋entry，CCE），从而促使人类PASMC增生，这已经在部分PPH实验中得到证实。
（二）肺血管壁重构
血管重构指导致血管壁肥大和（或）内腔闭塞的结构性改变。正常情况下，保持理想的血管壁厚度及组织数量，需要成纤维细胞、PASMC、PAEC在增生和凋亡之间保持良好平衡，如果此平衡被破坏，向增生方向倾斜，就会导致肺动脉壁增厚、变窄并逐渐出现肺血管内腔的闭塞，从而导致PVR的升高，同时降低肺血管的顺应性。因肺血管重构而导致的肺血管顺应性下降和PVR升高可以逐渐发展至肺动脉高压，这已经在IPAH的病理表现中得到证实。
1.细胞增殖的加强
（1）上升的［Ca2＋］cyt促使细胞进入细胞增殖周期。［Ca2＋］cyt可以调整平滑肌细胞的增殖生长。当［Ca2＋］cyt升高的时候，细胞核内Ca2＋浓度也迅速上升，促使细胞由静息期进入增殖周期。一些参与细胞增殖的胞质信号传导蛋白是Ca2＋依赖的，比如MAP激酶Ⅱ，此激酶可以参与DNA合成启动因子的磷酸化；升高的［Ca2＋］cyt也可以刺激与细胞增殖有关的基因表达，比如c－fos。研究证实增殖期PASMC较静息期细胞的［Ca2＋］cyt明显升高。
（2）肺动脉内皮细胞中上升的［Ca2＋］cyt增加了激活蛋白1（activating protein－1，AP－1）的结合活性和生长因子的合成。AP－1是一类转录因子，可以通过与一些靶蛋白的基因（比如ET－1，VEGF，PDGF）的结合从而调整细胞的增殖、移行和凋亡。编码AP－1的基因对Ca2＋敏感，升高的［Ca2＋］cyt有助于AP－1的表达。在慢性缺氧性肺动脉高压时可见到ET－1，PDGF和VEGF表达的增多。在人类PAEC，慢性缺氧可以上调TRPC4的基因表达和蛋白合成，继而导致SOC和CCE加强，使得［Ca2＋］cyt升高，进一步加强了AP－1对效应基因的结合活性，从而在肺动脉的重构中起到部分作用。
（3）肌浆内质网中充足的Ca2＋也是平滑肌细胞增殖的重要条件。
2.平滑肌细胞凋亡受到抑制 肺动脉结构和功能的维持需要平滑肌细胞增殖与凋亡间保持精确的平衡。IPAH患者可以见到平滑肌细胞增殖加强而凋亡受抑制。影响这个凋亡过程的因素如下。
（1）细胞钾离子通道。IPAH患者PASMC的KV通道表达和功能受损。已知凋亡性容量缩减（apoptotic volume decrease，AVD）和随之而来的细胞缩减是判断细胞凋亡的重要指标。而细胞内钾离子（［K＋］i）对维持细胞容量具有重要作用。细胞膜钾离子通道被激活使得细胞内钾离子丢失，加速了AVD和凋亡过程。此外，较高的［K＋］i可以抑制caspase酶和核酸酶活性从而调节细胞凋亡。
（2）Bcl－2。是一种抗凋亡膜蛋白，可以通过以下机制减弱细胞凋亡：①抑制线粒体内细胞色素C释放进入胞质；②抑制钾离子通道的功能；③调节线粒体质子内流；④维持肌浆内质网钙离子浓度（［Ca2＋］SR）。在散发性和家庭性肺动脉高压患者，可以见到Bcl－2mRNA表达的上调。此外，目前已经证实BMP－R2基因与家族性和散发的IPAH有关，研究发现BMP蛋白可以下调bcl－2表达，从而使得人类PASMC凋亡，但是在IPAH患者这种由BMP介导的PASMC的凋亡被明显削弱，推测可能与bcl－2基因表达的上调有关。
3.成纤维细胞向平滑肌细胞的转化 成纤维细胞在血管的创伤修复中扮演重要角色。比如缺氧可以使得血管外膜的成纤维细胞向平滑肌细胞分化，这种分化如果过度可以导致血管内腔的闭塞。
（三）导致肺动脉高压的细胞和分子机制
1.压力耦合的钾离子通道（K V通道）被下调 这可以导致两个后果：①肺血管收缩和肺动脉平滑肌细胞增殖；②平滑肌细胞凋亡性容量缩减和凋亡受到抑制。
2.瞬时受体电位通道（ransient receptor potential，T RPC）的上调和容量依赖性钙离子内流（CCE）的加强 在IPA H患者中，除了由于Kv通道受抑制使得膜去极化而诱发的VDCC机制的钙离子内流，ROC和SOC机制的钙离子内流也是常见因素。TRPC通道参与形成SOC，其中TRPC1，TRPC4和TRPC6尤其重要。增殖期PASMC中TRPC通道的表达被上调，同时伴随着CCE被加强，如果抑制TRPC的表达则可以显著减弱CCE的强度并抑制PASMC的增殖。IPA H患者的肺动脉平滑肌细胞中TRPC通道被上调，这可能是导致CCE加强进而发生肺动脉高压的一个重要机制。
3.成骨蛋白受体2（bone morphogenetic protein receptor typeⅡ，B M P－R2）的基因变异 BMP－R2基因变异与FPA H紧密相关，也可以见于15%～25%的IPA H患者中。BMP属于转化生长因子h超家族（TGF－h），在细胞的增殖、分化和凋亡中起重要作用。它具有两种类型的跨膜受体，BMP－R1和BMP－R2。BMP与受体结合后，通过激活Smad蛋白（mothers against decapentaplegic proteins）及其他一系列反应，最终诱发凋亡。BMP－R2基因的突变可以削弱BM P和受体的结合，从而减少Smad前凋亡复合物的形成。B MP诱导的平滑肌细胞凋亡又可能是通过介导bcl－2的下调而实现的。
4.5－H T受体和转运体的作用 过久使用某些抑制食欲的药物比如阿米雷司（aminorex）、芬氟拉明和右芬氟拉明（dexfenfluramine）是导致肺动脉高压的一个危险因素。这类药物可以抑制脑内神经元的5－H T转运体（5－H T T），从而抑制5－H T的重摄取，使得细胞外5－H T升高。这种作用也同样发生于其他表达5－H T T的细胞，其中包括PASMC和PAEC。5－H T是一种血管收缩剂，也是一种有丝分裂原。此类食欲抑制药物可以使得肺部5－H T浓度升高或者通过直接刺激5－H T T的过度表达从而诱发肺血管收缩、PASMC增殖，最终进展为IPA H。此外，也有人认为此类药物可以直接充当5－H T T的配体或者通过抑制钾离子通道使细胞内钙离子浓度升高，而介导其后的一系列反应。由于此类药物所致的肺动脉高压病理改变主要为丛原性损伤，提示其作用选择性地发生于阻力性肺动脉。鉴于服用食欲抑制药物的人群中仅有部分出现肺动脉高压，因此考虑个体对药物的易感性有差异。已经证实人类5－H T T基因的启动子部分的多态性可以影响该基因的转录活性。其中L型的转录活性是S型的2～3倍。60%～70%的IPA H患者基因型为L/L，对照组为20%～30%，提示5－H T的L/L基因型与IPA H患者的易感性有关。
5.血管生成素1（angiopoietin－1，Ang－1）活性的升高 Ang－1活性的升高促使肺血管重构。Ang－1是由PASMC分泌产生的一种血管生成因子，对血管的早期发育和稳定具有重要作用。当血管发育完成后，Ang－1仅在肺内有微量表达。但是在多种类型的肺动脉高压患者中（包括FPAH和IPAH）可以观察到PASMC中Ang－1的异常过度表达。同时数据提示Ang－1的过度表达可能导致PAEC中BMP－R1a的下调，而这又可以进一步导致BMP－R2的下调，从而加强了PASMC的增殖。Ang－1的过度表达还可以介导PAEC的血清胺的合成和释放，通过旁分泌方式刺激PASMC的增殖和移行。但是目前对Ang－1的作用仍存在争议，与上述结果相反，另外一项实验观察到Ang－1对肺动脉高压的实验模型具有保护作用。
6.内皮细胞功能的异常 内皮细胞是维持正常血管结构和功能的关键角色，在肺动脉高压的发生发展过程具有多种作用：①过度的内皮细胞增殖和血管新生可以导致丛原性损伤，后者是PAH的常见病理学改变；②内皮细胞可以产生多种生长因子和血管活性介质（比如内皮素－1、NO、血清胺、血栓素和前列环素等），其中大部分可以调节PASMC的生长和收缩，导致血管的重构；③内皮细胞具有屏障功能，完整的内皮细胞可以保护其下组织免受各种血液来源因子作用，一旦这种屏障作用受损，多种增殖因子可以与内皮细胞之下的平滑肌细胞、成纤维细胞作用而导致细胞的增殖、血管中膜和外膜的肥大；④受损的内皮细胞会加重腔内血栓形成，从而使得肺血管闭塞、血流缓慢，血小板与内皮下组织接触后被激活产生多种血管调节介质和生长因子，从而共同导致肺动脉高压的进展。
7.内皮细胞衍生因子和生长因子的作用 正常情况下，内皮细胞产生的血管扩张因子（如NO和前列环素）和血管收缩因子（如ET－1、血栓素、血清等）共同作用可以调节血管的舒缩，从而适应心输出量的改变，保持肺动脉压力的相对稳定。一旦这些内皮细胞来源的血管活性物质失衡就会导致血管紧张度的改变，促进PAEC和PASMC增殖、诱发肺血管的重构和血栓的形成。
（1）一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）。NO可以抑制平滑肌细胞生长和收缩，也可以抑制血小板的聚集。NO的合酶（NOS）分为3种类型：NOS－Ⅰ，NOS－Ⅱ（如inducible NOS，iNOS）和NOS－Ⅲ（如内皮细胞源性NOS，eNOS）。肺动脉高压患者其肺动脉中NOS－Ⅲ的表达明显下降，提示NOS－Ⅲ在维持正常的血管紧张度中起重要作用。
（2）内皮素－1（Endothelin－1，ET－1）和内皮素转化酶（endothelin converting enzyme，ECE）。ET－1既是一种血管收缩性多肽，也是一种有丝分裂原，在血管重构和肺动脉高压进展中扮演重要角色。ET－1的合成需要ECE的参与。在轻度到重度肺动脉高压患者中PAEC所含的ECE明显增多。ET－1对血管的作用比较复杂。ET－1和位于PASMC的ETA受体结合时介导血管的收缩；与位于PAEC的ETB受体结合时介导血管扩张作用（通过NO的产生）、调节ET－1的合成以及清除血液循环中的ET－1。在肺动脉高压的患者，ET－1和NO的产量分别表现为增多和减少，缺氧可以抑制受体介导的NO合成。
（3）血管生成素和生长因子。血管生成因子在肺的发育过程中起重要作用，并且可以通过调节对各种异常条件的适应性来行使保护作用。TGFh和VEGF作为血管生成因子的成员，参与肺动脉高压的病理过程，慢性缺氧可以导致大鼠肺内VEGF－A及其受体表达的升高，而基因敲除小鼠则出现了致死性的血管生成障碍。采用酪氨酸激酶抑制物阻断VEGF受体可以导致正常氧供条件下的小鼠肺血管重构以及轻度肺动脉高压，慢性缺氧条件下的小鼠出现重度的不可逆的肺动脉高压。同理可以解释前列腺素对IPAH的治疗作用，因为前列腺素可以促进VEGF的产生。
（4）血栓素。血栓素A2（TXA2）是花生四烯酸的代谢产物，具有收缩血管、促进平滑肌细胞有丝分裂以及拮抗血小板聚集的作用，在IPA H的肺血管重构以及其他组织病理学改变过程中起重要作用。IPA H患者尿液中T X A 2的代谢产物升高，体内合成的T X A 2也升高，这可能与激活的肺泡巨噬细胞和血小板有关。
综上所述，肺动脉高压的病因有多种因素参与，包括多种基因、分子和体液水平的异常，并且往往是协同作用的结果，即通常所谓的“多步骤学说”（multiple hit theory）。比如BMP－R2基因的变异发生于全身的平滑肌细胞，却仅仅导致了肺部血管的病变，这可能是在BMP－R2基因变异的基础上，又发生了Kv通道的变异，从而诱发了IPA H。总结一下，跟IPA H发生有关的异常因素可分为3类：①细胞性因素；②循环性因素；③基因分子信号因素，在这些有助于细胞增生、抗细胞凋亡及使血管收缩的因素共同作用下，出现一个共同转归，即血管重构，这个过程涉及成纤维细胞、PASMC、PAEC、血小板的参与，出现了细胞增生和凋亡的失衡及由于血管收缩所致的血管紧张度异常，最终导致小到中等面积的肺动脉中膜肥大、内腔缩窄、PV R升高，出现肺动脉高压。
由于肺动脉高压病因的多样性，找到一种针对病因的治疗方法是不太现实的。但是所有的病因都会出现相同的病理阶段，即血管重构，因此针对预防和逆转血管重构的治疗方法比如在细胞水平抑制PASMC的增生促进其凋亡阻断血管收缩，可能是有效的策略。
（李倬哲）
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