第四节 免疫球蛋白
一、概 念
1．抗体 抗体（Ab）是B淋巴细胞受抗原刺激后增殖、分化为浆细胞，由浆细胞产生的能与相应抗原特异性结合的球蛋白。抗体主要存在于体液中，在体液免疫中发挥重要作用。经电泳技术揭示，抗体活性主要存在于γ球蛋白区，故相当长一段时间内，抗体又被称为γ球蛋白（丙种球蛋白）。
2．免疫球蛋白 免疫球蛋白（Ig）是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。免疫球蛋白主要存在于血液和某些分泌液中，即分泌型Ig（sIg）；也可作为抗原识别受体存在于B淋巴细胞表面，即膜型免疫球蛋白（mIg）。
抗体都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白并不一定都是抗体。抗体是生物学功能的概念，免疫球蛋白则属于化学结构的概念。如骨髓瘤患者血液中浓度异常增高的骨髓瘤蛋白，其化学结构与抗体相似，但无抗体活性，没有免疫功能，只能称为免疫球蛋白，不能称为抗体。
二、免疫球蛋白的结构和功能
（一）免疫球蛋白的结构
1．基本结构 免疫球蛋白的基本结构是四条多肽链通过二硫键连接而成的对称结构，称为单体。其中两条相同的长链称为重链（H链），由450～550个氨基酸残基组成；两条相同的短链称为轻链（L链），由214个氨基酸残基组成（图3－8）。
图3－8 免疫球蛋白基本结构示意图
2．可变区与恒定区 氨基端轻链的1／2和重链的1／4区域内的氨基酸组成及排列顺序随抗体特异性的不同变化很大，称为可变区（V区），是抗体与抗原结合的部位。可变区以外的部分，即羧基端轻链的1／2与重链的3／4区域，氨基酸的组成和排列顺序相对恒定，称为恒定区（C区），其中重链的恒定区从氨基端向羧基端排列依次有CH1、CH2和CH3三个结构域，分别具有不同的功能。
3．铰链区 位于重链CH1、CH2之间的区域称为铰链区，该区含有丰富的脯氨酸，富有弹性，使得Ig的“两臂”易于伸展与回缩，有利于Ig的“两臂”以最佳位置分别结合两个抗原决定簇。
4．水解片段 用木瓜蛋白酶水解IgG，可在其重链铰链区二硫键近氨基端侧切断，使其裂解为两个相同的抗原结合片段（Fab）和一个可结晶片段（Fc）。Fab段能与抗原结合，具有抗体活性；Fc段无抗原结合活性，但能激活补体及与多种细胞上Fc受体结合，产生相应的生物学效应。
用胃蛋白酶水解IgG，可在其重链铰链区二硫键近羧基端侧切断，裂解为1个F（ab′）2片段和一些小片段pFc′（图3－9）。由于F（ab′）2片段保留了结合相应抗原的生物学活性，又避免了Fc段免疫原性可能引起的副作用，因而被广泛用作制备生物制品。如白喉抗毒素、破伤风抗毒素经胃蛋白酶水解后精制提纯的制品，因去掉重链部分的Fc段而减少了超敏反应的发生。
图3－9 免疫球蛋白水解片段示意图
5．分类 根据重链恒定区结构的差异，可将免疫球蛋白分为五类，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。其中IgG、IgD、IgE和血清型IgA均为单体；分泌型IgA为二聚体；IgM为五聚体（图3－10）。
图3－10 五类免疫球蛋白的结构示意图
（二）免疫球蛋白的生物学功能
1．可变区（V区）的功能 主要是特异性结合抗原。在体内可结合病原微生物及其产物，具有中和毒素、抑制病原微生物吸附和清除病原微生物等作用；在体外可发生各种抗原抗体结合的反应，有利于抗原或抗体的检测（图3－11）。
图3－11 免疫球蛋白的生物学功能示意图
2．恒定区（C区）的功能
（1）激活补体：当抗体与相应抗原特异性结合后，抗体构型发生改变，暴露补体结合位点CH2区，结合补体继而活化补体，溶解抗原细胞。
（2）结合细胞：免疫球蛋白可通过Fc段与多种细胞表面的Fc受体结合，产生不同的生物学作用。①抗体调理作用：IgG的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞表面的Fc受体结合，通过“桥联”作用，能增强吞噬细胞对细菌的吞噬能力（图3－12）；②ADCC作用：IgG的Fc段可与NK细胞膜上的Fc受体结合，能杀伤与IgG抗体结合的靶细胞，这种杀伤作用称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，简称ADCC作用（图3－13）；③介导Ⅰ型超敏反应：IgE的Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的Fc受体结合，使这些细胞释放生物活性物质，引起Ⅰ型超敏反应。
（3）穿过胎盘和黏膜：IgG是人类唯一能穿过胎盘转移到胎儿体内的免疫球蛋白。胎盘母体一侧滋养层细胞表达一种IgG输送蛋白（称为新生Fc受体），能使IgG主动进入胎儿血循环中。IgG穿过胎盘的作用是一种重要的自然被动免疫机制，对于新生儿抗感染具有重要作用（图3－11）。另外，分泌型IgA（sIgA）可穿越呼吸道、消化道等黏膜上皮细胞，到达黏膜表面发挥抗感染免疫作用。
图3－12 抗体的调理作用示意图
图3－13 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用示意图
单克隆抗体与多克隆抗体
天然抗原分子中常含有多种不同的抗原决定簇，每一种抗原决定簇均可刺激机体的一种抗体形成细胞（即B细胞克隆）产生一种特异性抗体。因此，用天然抗原刺激机体的免疫系统，体内多种相应的B细胞克隆被激活，产生针对多种抗原决定簇的不同抗体的混合物，称为多克隆抗体。如动物免疫血清、恢复期病人血清或免疫接种人群血清。多克隆抗体的优势是：作用全面（中和作用、调理作用、ADCC作用等），来源广泛，容易制备。其缺点是：特异性不高，易发生交叉反应。
单克隆抗体是由B细胞杂交瘤产生的。该杂交瘤细胞是用小鼠免疫脾细胞（能产生抗体的B细胞）与小鼠骨髓瘤细胞（能无限增殖）在体外融合而成，它具有无限增殖和合成分泌抗体的能力。一个B细胞克隆只产生一种抗原决定簇对应的抗体，即单克隆抗体。单克隆抗体具有特异性强、纯度高、效价高等优点，目前常用于抗原的检测，也作为生物导弹用于肿瘤治疗等。
三、五类免疫球蛋白的特性与功能
1．IgG 人体出生后3个月开始合成IgG，5岁时接近成人水平。IgG是血清中含量最高的免疫球蛋白，占血清免疫球蛋白总量的75%～80%。半衰期最长（约为23天），也是五类免疫球蛋白中唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。
大多数抗菌、抗毒素和抗病毒抗体属于IgG，是机体抗感染的“主力”抗体；IgG还参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。
2．IgM 由五个单体构成，分子量最大，称为巨球蛋白。一般不能通过血管壁，主要存在于血液中，约占血清免疫球蛋白总量的10%。
IgM是个体发育中最早合成的免疫球蛋白，胎儿晚期已能产生，但不能通过胎盘，若脐带血IgM升高，提示胎儿有宫内感染（如风疹病毒或巨细胞病毒等感染）。IgM也是初次体液免疫应答中最先出现的抗体，是机体抗感染的“先锋队”；血清中IgM含量升高说明近期有感染，因此可作为感染性疾病的早期诊断依据。天然的ABO血型抗体为IgM。此外，IgM也参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。
3．IgA IgA分为血清型和分泌型两种。血清型IgA为单体，主要存在于血清中，占血清免疫球蛋白总量的10%～20%。分泌型IgA（sIgA）为二聚体，主要存在于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜表面及初乳、唾液和泪液等外分泌液中，分泌型IgA在黏膜局部抗感染中发挥重要作用。
新生儿由于分泌型IgA合成不足，易患呼吸道或胃肠道感染。但通过哺乳，新生儿可从母亲初乳中获取抗感染所需要的sIgA，故提倡母乳喂养。
4．IgD 血清中IgD含量很低，约占免疫球蛋白总量的0．2%。血清中IgD功能尚不清楚。
5．IgE 是种系进化中最晚出现的免疫球蛋白，也是血清中含量最低的免疫球蛋白，仅占免疫球蛋白总量的0．003%。IgE的重要特征为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的Fc受体结合，引起Ⅰ型超敏反应。此外，IgE还具有抗寄生虫感染的作用（表3－3）。
表3－3 五类免疫球蛋白的主要特性和功能比较
续表3－3
（孙庆安）
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