波普尔对逻辑经验主义者提出了全面而严谨的质疑。波普尔首先质疑了他们的方法论——归纳法。逻辑经验主义者基本都为归纳法的合理性作出辩护，而波普尔则认为归纳法不具有逻辑合理性，因而应给予否定。
波普尔分三步批判了归纳法：第一步是反对经典归纳主义的发现逻辑；第二步是批判先验的概率主义归纳逻辑；最后一步则是以否定的形式消解归纳问题。
1.经典归纳主义的发现逻辑起源于培根的学说。他关于发现自然事实的观点可以概括为：必须首先清除潜存于大脑当中的理论或偏见，而后自然界才会成为一本打开的巨书。换言之，必须由事实所引导的发现而不是由理论所引导的发现才是科学的，理论的起源只有一个即经验。理性主义者笛卡尔以及康德都极力反对这种论点。后来，经过惠威尔、伯纳德、皮尔斯、柏格森等人的发展，一种新的方法被建立起来，那就是自由而具有创造性的猜测而后通过经验来检验。波普尔继承了这条进路，也可谓这种方法的集大成者，用他的“分界标准”将发现方法、事实收集、科学进步与形而上学的臆测各自区别开来。可以说，波普尔在这一点上大获全胜，得到了科学哲学家的一致认同，当今仍然坚持培根学说的哲学家应该是所剩无几了。“至少在科学哲学家中，培根的方法现在只有最偏狭的和最无知的人才认真地加以接受。”[3]
2.先验的概率主义归纳逻辑是由剑桥的一群才华横溢的哲学家——约翰逊（W. E. Johnson）、布罗德（C. D. Broad）与凯恩斯（J. M. Keynes）所开创，这种研究进路被称为确认理论。该范式假设以演绎逻辑的确定性确定任何一对命题的“确认度”是可能的，这种确认度所表示的正是第二个命题对第一个命题的证据支持。“通过对宇宙的有限的或者无限可列举的可能状况定义一个分布函数来构造一种先验的元科学，从而使人们能够计算确认函数。这样，确定性就从实际的科学转到了可能的元科学中，元科学进而又为科学提供了一个已经证明的确认理论。”[4]卡尔纳普是这条进路中学术成就最高同时最具影响力的学者，波普尔则通过证明卡尔纳普的学说是有内在矛盾的来否定这条研究进路的合理性。
3.波普尔对归纳问题采取否定的态度。他认为归纳法缺少逻辑合理性，“易于产生矛盾”[5]，应该被否弃，取而代之的是演绎检验法。与此同时，他又认为科学研究的基本方法并不是归纳法而是证伪法。因此，他所做的不是为归纳法辩护而是消解它，继而用猜想—反驳法取代它。
从培根开始，在观察与理论孰轻孰重的论题上，观察一直都处于领先的位置。只要我们放下心中的偏见，观察所得的事实就是中立的、客观的。观察也先于理论，既是理论的来源也是检验理论正确与否的标准。
朴素证伪主义是建基于古典逻辑中演绎的有效推理的定义上，与归纳法针锋相对的演绎法。根据定义，演绎有效推理是一种形式推理，将前提的真保存至结论中。波普尔具体应用的是否定后件假言推理：如果一个命题的逻辑后承是假的，那么该命题也是假的。这个定理可以描述如下：
设c是陈述系统s的一个结论，这系统由理论和初始条件组成。然后，我们用符号“s→c”表示c从s中演推出来，“s→c”读作“c从s得出”。如果s是假的，我们用符号“﹁s”来表示。已知演绎关系s→c和﹁c是真的，我们便能推出﹁s，读作“非s”。此时，我们便得出s是假的，即s已被证伪。
用公式表达：∵s→c
﹁c
∴﹁s
正是这个可靠的根据，给了波普尔方法论上的意义：如果我们发现一个假说的逻辑后承是假的，那么该假说也是假的。波普尔的目的明确且思路非常清晰，其目的是证明科学的合理性。而合理性则表现在两个主要方面：一是科学所使用的方法与科学知识的增长；二是科学具有合理性的必要条件。
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