多巴胺及多巴胺受体基因多态性

多巴胺（dopam ine，DA）不仅是合成去甲肾上腺素（NE）的前体，而且还是一种独立的神经递质。DA能神经末梢从血浆中提取酪氨酸，在酪氨酸羟化酶的作用下形成多巴，再经多巴脱羧酶转化为DA，作为一种独立的递质贮存于神经末梢。神经冲动传导末梢时引起DA释放，作用于相应的DA受体产生生理效应。同时，被单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧化甲基转移酶（COMT）代谢，主要代谢产物为高香草酸（homovanillicacid，HVA）。

中枢神经系统DA受体有5种亚型（D1～D5），分为两大家族，即D1和D2族。D1族包括D1和D5亚型，D2族包括D2、D3及D4亚型。一般认为D2族受体与精神分裂症的关系较密切。脑内DA神经元分布较局限，主要集中在中脑。已肯定的DA能神经通路有：①中脑—皮层通路。该通路是中脑腹侧被盖部至皮层区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮层）的DA神经通路，与高级精神活动有关。该通路功能低下时，不能激活皮层D1受体，从而抑制腺苷环化酶系统，降低葡萄糖利用率，引起阴性分裂症状和认知障碍。②中脑—边缘通路。该通路是中脑腹侧被盖区至边缘区的DA神经通路。当过度激活该通路边缘区D2受体时，抑制腺苷酸环化酶系统，降低葡萄糖利用率，引起阳性分裂症状。③黑质—纹状体通路。该通路是红核后区和黑质纹状体的DA神经通路，属锥体外系，使运动协调。DA作为抑制性神经递质抑制脊髓前角运动神经元，与乙酰胆碱（Ach）共同调节锥体外系的生理功能。正常情况下，DA和Ach保持功能平衡，共同维持肌张力正常。④结节—漏斗通路。该通路是下丘脑至垂体的DA神经通路，调节垂体的内分泌激素释放。该通路中的DA可抑制催乳素的释放，促进性激素、生长激素、促肾上腺皮质激素和血管升压素的释放。阻断该通路中的DA受体与抗精神病药物引起体重增加、溢乳、月经紊乱等内分泌功能紊乱有关（徐江平，2008）。

动物实验表明，多巴胺系统与奖赏加工有关。比如它可以促进动物感觉运动的发起、付出努力以获得奖赏、联结学习、预期错误等。它具有突显奖赏刺激属性的作用，从而引发对奖赏的需求（wanting），而不是对奖赏的学习（learning）或喜爱（liking）（Berridge，2007）。

在决策领域，Holroyd等（2002）认为中脑多巴胺能神经元活动是产生ERN或MFN的生理源。该理论认为：如果错误的行为反应造成的当前结果比预期差，多巴胺能神经元就会引起相位减弱的活动，多巴胺系统将这些信息传递到ACC，由于多巴胺能的减弱不能抑制ACC上神经元的活动，此时就产生了较大波幅的脑电负波，如果当前结果比预期的要好，中脑多巴胺神经元就会引起相位增加的活动，此时在ACC上就不能产生脑电负向偏转。基底神经节就把这样两种信息分别利用并调整对下一次结果的预期，因此系统就逐渐地学会对奖赏和惩罚的早期预警。同时，多巴胺信号被用做强化学习的信号传递到前额叶运动皮层，调整做出适当的行为（Holroyd＆Coles，2002）。

由于多巴胺在脑内主要在单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的作用下降解成为高香草酸（HVA）并排出体外（陈彦立等，2003）。因而，有研究通过COMT Val158Met基因多态性来考察多巴胺的个体差异对利他性惩罚行为的影响。COMT基因定位于22q11，有一个常见的功能多态性，在密码子158位有一个G/A的突变，导致缬氨酸（val）/蛋氨酸（Met）改变，含Met的COMT在37℃不稳定，酶活性只有含Val的COMT的1/4。因而，含Met等位基因使COMT酶减少，多巴胺减少降解，从而使突触的多巴胺浓度较高。

在Strobel等（2011）的研究中，被试要完成两组独裁者博弈，一组作为第一方反应者，另一组作为第三方反应者，同时扫描其fMRI信号。顺序在被试间平衡。每个试次里呈现提议2s，然后被试有6s来决定是否要惩罚对方。被试可以投入0～4个惩罚点数，在一种条件下，每一个点数对应着提议者要损失2.5（惩罚力度大），另一种条件下每一个点数对应着提议者要损失0.5（惩罚力度小）。独裁者博弈中的提议来自一个预实验的独裁者的出价：总额为20，11个出价10∶10，10个出价20∶0，其余各类出价分别有一到两次。fMRI数据分析将第一方和第三方部分分别分析，初级水平的一般线性模型里包括的感兴趣条件有：公平出价、不公平出价、小惩罚力度、惩罚力度小时未惩罚、大力度惩罚、惩罚力度大时未惩罚和反馈。在次级水平混合效应模型里进行2（被试角色：第一方、第三方）×2（有惩罚、无惩罚）×2（惩罚力度大和惩罚力度小）的三因素分析。回归分析中加入了COMT Val158Met基因多态性这一因素。结果发现，COMT Val158Met基因多态性（Met/Met、Val/Met、Val/Val）不影响被试的惩罚点数，但被试在NEO人格问卷中利他性方面的得分与惩罚点数呈正相关。被试在第一方和第三方条件下的惩罚点数基本无差异，除了在18∶2出价上第一方的惩罚点数更高。核磁结果上，惩罚相对于不惩罚，激活了双侧扣带回、背外侧前额叶、前脑岛和伏核；不惩罚相对于惩罚，激活了左侧后脑岛；第一方相对于第三方，激活了右侧伏核和双侧扣带回；惩罚力度大相对于惩罚力度小，激活了尾核。研究者最后分析了COMT Val158Met基因多态性对脑区激活程度的影响。以（Met/Met＞Val/Met＞Val/Val）为预测源，以年龄、性别为协因子，分析惩罚相对于不惩罚条件激活的脑区，发现三个脑区有显著的激活：左侧前扣带回、右侧后脑岛、右侧伏核，携带有COMT Met等位基因的人（COMT酶减少，使突触多巴胺增多），表现出更强的伏核激活。研究者认为，COMT Met等位基因携带者可能对奖赏这类社会信号极为敏感，可以作为基因－文化共进化的证据。从进化上看，COMT Met等位基因只存在于人类，属新近基因。从基因—文化共进化的角度来看，互惠行为是一种社会规范，COMT Met等位基因因而更受欢迎，这就可以解释为何人类比其他动物表现出更多的互惠行为（Strobel，etal.，2011）。这个研究提示COMT Met等位基因有可能与人类的互惠行为有关，但遗憾的是，并未发现不同基因型在决策行为上的差异。

一个集合了新加坡、以色列、香港三个国家及地区的经济学家、遗传学家、基因组学家、心理学家在内的合作研究，探讨了多巴胺D4受体基因多态性对最后通牒博弈决策的影响。

多巴胺D4受体（dopam ine D4recepter，DRD4）基因编码DRD4，定位于人第11号染色体短臂1区5带5亚带（llpl5.5），含5个外显子和4个内含子。目前共发现25种多态性，其中编码区7种，非编码区18种。由DRD4受体基因所转录的mRNA主要分布在额叶皮层、中脑、杏仁核和延脑，在新纹状体的分布较低。这些区域富含传出和传入神经纤维联系，介导多巴胺的突触后活性，参与注意和知觉、智力、计划性、语言、记忆等认知功能和情感、情绪反应。目前，关注的焦点集中在第3外显子48bp的可变数串联重复序列多态性（Variable number of tandem repeat，VNTR），可出现2～8次，10次的重复，它们的不同组合在DNA水平上可产生25种单倍型（haplotype）来编码19种不同的氨基酸序列，从而改变受体的功能或表达水平，进而影响个体疾病的易感性。在白种人人群，最常见的重复等位基因是4repeat，其次是7repeat和2repeat等位基因。在远东人群，7repeat等位基因十分少见，2repeat等位基因上升至第二位。最常见的4repeat等位基因被认为是保留的最古老的等位基因，7repeat等位基因由稀有突变引起，2repeat等位基因由4repeat与7repeat等位基因重组产生。而且，2repeat等位基因具有抑制4repeat与7repeat等位基因的介质，环磷腺苷的作用。DRD448bp VNTR与新异寻求、金融风险寻求、利他行为、ADHD、心境和物质滥用有关。神经成像研究还发现，DRD4可以调节右侧腹内侧前额叶和右侧脑岛的激活。这两个脑区与最后通牒博弈的决策行为都有关系。

227名中国被试参与实验（香港理工大学学生）。按被试的出生季节，将被试分为冬季出生组（10月—3月出生）和非冬季出生组（4月—9月出生）。被试随机配对完成最后通牒博弈。总额￥20。首先，每名被试作为提议者，提出提议。然后，每名被试作为反应者，提出最小可接收量。采用聚合酶链式反应PCR技术分析DRD4 48bp VNTR其基因型和等位基因频率。基因型频率分布如下：4/4（55.5%），2/4（34.0%），4/5（4.5%），2/2（3.5%），4/3（3.5%），4/7（2.0%）and 2/3（0.5%），满足Hardy-Weinberg平衡条件，等位基因的整体分布无差异。按基因型结果将被试分为2/2＆2/4versus 4/4两组。研究者将基因型、出生季节、性别以及交互效应纳入回归模型进行分析。结果发现，男性被试的最小接受量高于女性；基因型对反应者行为有显著影响，4/4基因型比2/2＆2/4基因型的最小可接收量高出25.6%。结果还发现了基因型与出生季节和性别的交互作用：对于非冬季出生男性和冬季出生女性，4/4基因型被试比2/2＆2/4基因型的最小可接收量更高；对于冬季出生的男性，基因型不影响接收量；对于非冬季出生女性，2/2＆2/4基因型被试比4/4基因型的最小可接收量更高。基因型、出生季节、性别的三阶交互作用显著，交互作用的加入使模型的可解释变异由3.6%提高至13.7%，表明遗传和环境共同影响着最后通牒博弈中的个体差异行为（Zhong，et al.，2010）。

该研究是第一个考察最后通牒博弈决策行为的基因学相关的研究，发现了多巴胺D4受体基因多态性在反应者行为上的差异，4/4基因型个体更加追求公平，但未发现在提议者行为上的差异。