β受体阻滞剂

在慢性心力衰竭发生发展的机制中，心室重塑是最重要的环节，抑制神经体液过度激活可以抑制心室重塑的进展，由此可以抑制慢性心力衰竭的发展。同时在心力衰竭发展过程中，肾上腺能受体通路的持续、过度激活对心脏有害。人体衰竭的心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构。因此，近年来，心力衰竭的治疗概念有了根本性的改变，治疗从短期的血流动力学/药理学措施转变为长期的、修复性的策略，这也使β受体阻滞剂，从心力衰竭治疗的禁忌证变为适应证，并在慢性心力衰竭治疗中发挥巨大的作用。

β受体阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心力衰竭的治疗。临床试验亦表明，该药治疗初期对心功能有明显抑制作用，LVEF降低，但长期治疗（＞3个月），则一致改善心功能，LVEF增加；治疗4～12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。迄今已有20个以上安慰剂对照随机试验，逾2万例慢性心力衰竭患者应用β受体阻滞剂。入选者均有收缩功能障碍（LVEF＜35%～45%），NYHA分级主要为Ⅱ、Ⅲ级，也包括病情稳定的Ⅳ级和心肌梗死后心力衰竭患者。结果一致显示，长期治疗能改善临床情况和左室功能，降低病死率。此外，β受体阻滞剂治疗心力衰竭的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%。根据MERIT-HF的亚组分析，在NYHAⅡ～Ⅳ级患者中猝死分别占心力衰竭死因的64%、59%和33%。亚组分析表明，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF，以及无论是缺血性还是非缺血性病因、糖尿病或非糖尿病患者，都观察到β受体阻滞剂一致的临床益处。这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据39项应用ACEI临床试验（8308例心力衰竭、1361例死亡）的荟萃分析，死亡危险性下降24%（95%CI13%～33%），而β受体阻滞剂合用ACEI则可使死亡危险性下降36%（95%CI25%～45%），提示同时抑制2种神经内分泌系统可产生相加的有益效应。

一、作用机制

β肾上腺素受体按药理学、生物化学以及分子生物学研究方法分为3个亚型：β1、β2以及β3。β1受体主要分布于心脏，占β肾上腺受体总量的75%～80%，与心肌收缩力和速率的增加以及房室传导速率有关。β2受体主要分布于肺脏、肝脏、肾脏、外周血管子宫，与肾素的分泌以及血管、支气管、胃肠消化道等的平滑肌松弛有关，还与糖原分解以及胰岛素和胰高血糖素的分泌有关。β3受体主要分布于脂肪组织，与调节脂肪酸代谢密切相关。

β阻滞药作用机制目前尚不完全清楚，可能与一下有关：①降低交感神经过度兴奋、降低心率，延长心室舒张期充盈，降低心肌耗氧量，增加心肌血流灌注，恢复心肌舒张及收缩功能的协调性；②阻断儿茶酚胺类似物，增强心肌对儿茶酚胺的反应性，增强心肌收缩力；③抑制交感神经系统及RAAS系统的过度激活，抑制心肌及血管平滑肌细胞膜上的环磷酸腺苷（cAMP），防止细胞膜内钙离子超载，阻断神经内分泌激活与心肌重塑之间的恶性循环，逆转和减慢慢性心力衰竭患者的心肌肥厚、心肌重塑及心肌纤维化，延缓慢性心力衰竭的进展；④提高室颤阈值，降低室颤的发生，从而减少心脏猝死发生的危险；⑤可使升高的鸟苷酸结合蛋白恢复正常，提高高能磷酸盐的生成，增加心肌细胞收缩功能。⑥ACEI服用后可抑制AngⅡ的形成，但是同时使肾素积累，而导致AngⅠ水平升高，过多的AngⅠ可激活AngⅡ的生成，而β阻滞药具有肾素后抑制作用，即可抑制肾素积累效应，从而可降低AngⅠ和AngⅡ水平；⑦卡维地洛等兼有α受体阻断效应和抗氧自由基等作用，长期应用可降低病死率，提高生存率。

二、临床应用原则

（一）适应证

所有慢性心力衰竭；结构性心脏病LVEF值下降的无症状心力衰竭患者，无论有无MI，均可应用，有助于预防发生心力衰竭；有症状或曾经有症状的NYHAⅡ～Ⅲ级、LVEF值下降（＜40%）、病情稳定的慢性心力衰竭患者，除非有禁忌证或者不能耐受，必须终生应用；NYHAⅣ级患者，在病情稳定，即4日内未静脉用药，无液体潴留并体重恒定后，严密监护使用；除抗心力衰竭治疗外，尚有：①治疗各种原因所致的心律失常；②治疗高血压逆转左心室肥厚；③治疗心绞痛，可也用于心肌梗死，降低梗死后猝死率及复发；④治疗肥厚型心肌病；⑤围手术期的心率及血压的管制准备。

（二）禁忌证

支气管痉挛性疾病；显著心动过缓（心率≤55次/分）；症状性低血压；II度及以上房室传导阻滞；指端循环障碍；心力衰竭患者有明显体液潴留、需大量利尿者暂时不能使用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。

（三）应用方法

1.β阻滞剂的分类 非选择性β阻滞剂，如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔及吲哚洛尔等；选择性β阻滞剂，如美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔及醋丁洛尔等；α、β阻滞剂，如拉贝洛尔。

2.起始与维持 起始剂量宜小，一般为目标剂量的1/8，每隔2～4周可将剂量递增一次，滴定的剂量和过程需个体化。这样的用药方法是由β受体阻滞剂治疗心力衰竭发挥独特的生物学效应所决定的。这种生物学效应需持续用药2～3月才逐渐产生，而初始用药产生的药理作用是抑制心肌收缩力，诱发和加重心力衰竭的，为避免这种不良反应，起始剂量需小，递增剂量需慢。另外起始治疗前和治疗期间应注意：①患者需体重恒定（干体重），已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最适剂量。如患者有体液不足，易于产生低血压；如有液体潴留，则增加心力衰竭恶化的危险。②必须从极小剂量开始，如琥珀酸美托洛尔12.5～25mg，1次/日；酒石酸美托洛尔平片6.25mg，3次/日；比索洛尔1.25mg，1次/日；卡维地洛3.125mg，2次/日。起始治疗时，β受体阻滞剂可引起液体潴留，需每日测体重，一旦出现体重增加即应增加利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量。

3.目标剂量的确定：β受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量并非按患者的治疗反应来确定，而是要达到事先设定的目标剂量（表11-2）。国际指南认为，应尽量达到临床试验推荐的目标剂量。根据MERIT-HF亚组分析，低剂量组（平均剂量76mg）和高剂量组（平均剂量192mg）同样能显著降低总病死率，而基础心率以高剂量组较快，但关键是两组达到了同样的目标心率67次/分。心率是目前国际公认的β受体有效阻滞的指标，因而剂量滴定应以心率为准：清晨静息心率55～60次/分、不低于55次/分即为达到目标剂量或最大耐受剂量。一般勿超过临床试验的最大剂量，如琥珀酸美托洛尔200mg，1次/日，酒石酸美托洛尔平片50mg，2次/日，比索洛尔10mg，1次/日，卡维地洛25mg，2次/日。

表11-2 慢性心力衰竭应用的β受体阻滞剂的剂量

4.与ACEI合用问题

（1）患者在应以β阻滞剂前，ACEI并不需要使用最高剂量 应以低、中剂量ACEI加β阻滞剂的患者较之单纯增加ACEI剂量者，对改善症状及降低死亡率更为有益。

（2）关于ACEI与β阻滞剂的应用顺序 CIBISⅢ试验比较了先应用比索洛尔或依那普利的效益，结果显示两组的疗效或安全性均相似，因此ACEI与β阻滞剂谁先谁后并不重要，关键是两者尽早联合应用，才能产生最大的益处，发挥β阻滞剂降低猝死的作用和两者的协同作用。

5.不良反应

应用早期若出现某些不严重的不良反应一般不需停药，可延迟加量直至不良反应消失。

（1）低血压 一般出现在首剂或加量的24～48h之内，通常无症状，可自动消失。

（2）液体潴留和心力衰竭恶化 用药期间若心力衰竭有轻度或中度加重，应加大利尿剂用量。若病情恶化，且与β阻滞剂应用或加量有关，宜暂时减量或退回至前一个剂量，如病情恶化与β受体阻滞剂应用无关，则无需停药，应积极控制与心力衰竭加重的诱因，并加强各种治疗措施。

（3）心动过缓或房室传导阻滞 如心率低于55次/分，或伴有眩晕等症状，或出现Ⅱ°、Ⅲ°房室传导阻滞，应减量甚至停药。