发现遗传密码

发现遗传密码_看不见的世界

发现遗传密码

遗传物质的结构是怎样的?它是如何传递遗传信息的?生物体又是如何执行遗传指令合成生命物质的?从遗传学20世纪初诞生并走过50年的探索历程后,上述问题的解决就成为生命科学进一步发展的关键。

20世纪50年代,DNA分子的双螺旋结构模型和蛋白质合成的中心法则诞生了,前者从遗传物质结构变化的角度解释了遗传性状中遗传与变异的原因,后者揭示了遗传物质如何构建生命的规律。它们的诞生,标志着生命科学由此进入了分子水平的新阶段,一个新的时代开始了。

一、发动生物学革命的物理学家

1933年诺贝尔物理学奖获得者、奥地利物理学家薛定谔是量子力学理论的创建人之一。二战期间,逃离了德国纳粹统治下的祖国,薛定谔来到爱尔兰首都都柏林从事教学和研究工作。他经常在各高等学府举办个人讲座。讲座的内容并不局限于学术领域,很多是具有科普性质的内容。其中,关于生命科学的系列讲座非常受听众欢迎。1944年,薛定谔把这些讲稿整理出版。这本《生命是什么——活细胞的物理学观》的小册子还不到100页。在书中,他预言了生命科学的理论与方法正面临着重大的突破,生命科学的研究深度将从生命的表面现象和细胞的层次深入到分子的水平。他还主张把物理学、化学的理论与方法引进生命科学的研究之中。

物理学家薛定谔

这本书的起初的写作目的是想从复杂的生命物质运动中发现未知的物理学定律。虽然这一目的没有实现,但《生命是什么——活细胞的物理学观》一书产生了广泛的影响。一大批年轻的物理学家或物理学专业的大学生被它吸引到生命科学的学习与研究之中。这些人中有因建立DNA双螺旋结构模型荣获1962年诺贝尔生理学和医学奖的沃森、克里克和威尔金斯;因发现噬菌体在细胞内增殖过程中的作用荣获1969年诺贝尔生理学和医学奖的卢里亚;因完成世界首次分子水平上的基因重组、创立现代基因工程技术而荣获1980年诺贝尔化学奖的伯格,因发现核糖核酸的细胞催化功能而荣获1989年诺贝尔化学奖的奥尔特曼等人。因而,这本书被人们称为从思想上"唤起生物学革命的小册子"。

二、探索DNA双螺旋结构的竞赛

20世纪50年代初,DNA是最重要的遗传物质已经得到人们普遍承认。科学家已经得知遗传信息存储在DNA分子多核苷酸链上的4种碱基的特定序列上,进一步阐明其结构和功能已成为迫切的任务。这时,有三组科学家在进行DNA结构的研究,他们是:美国加州理工学院的鲍林,英国剑桥大学国王学院的富兰克琳与威尔金斯,剑桥大学卡文迪什实验室的沃森与克里克。这是一场实力与智慧的科学竞争。

美国著名化学家鲍林曾在1931年将量子力学用于化学领域,阐明了化学键的本质。为此获得了1954年诺贝尔化学奖。1950年,他首先发现并阐明了氨基酸链的α螺旋状结构。此后,鲍林又投入了DNA结构的研究。他是最早认定DNA分子具有与氨基酸链类似的螺旋结构的科学家,而且研究的环境最优越,但他错误地认为DNA分子是由三股螺旋组成的,这使他误入歧途。

英国女生物学家富兰克琳是最早认定DNA具有双螺旋结构的科学家,并且运用X射线衍射技术拍摄到了清晰而优美的DNA照片,为探明其结构提供了重要依据,她还精确地计算出DNA分子内部结构的轴向与距离。而英国生物物理学家威尔金斯则计算出DNA分子螺旋的直径与长度。他们二人还对DNA分子的结构做出了确切而关键性的描述:磷酸根在螺旋的外侧,碱基在螺旋内侧。

英国剑桥大学国王学院1946年就设立了DNA结构研究室,富兰克琳与威尔金斯拥有充足的经费和先进的技术设备,他们与成功地建立DNA双螺旋结构模型只有咫尺之遥,但却未能跨出最后也是最关键的一步。这一方面是因为他们认为探索DNA结构的唯一途径是使用晶体学和数学计算的方法,拒绝采用建立结构模型的方法;另一方面是由于人际关系等方面的因素。

生物学家富兰克琳

在英国剑桥大学国王学院的实验室中,富兰克琳虽然是唯一适合运用X射线衍射技术研究DNA结构的科学家,但她发现自己是处于一种对女科学家充满敌意的环境中,很难与同行们进行讨论与交流,并且她与后来派来做她上司的威尔金斯关系不融洽。富兰克琳对DNA的研究工作取得了重要进展,却被有关方面要求停止这方面的进一步研究。1951年她离开了国王学院,到伦敦大学伯克贝克学院从事病毒结构的研究。虽然威尔金斯还邀请她继续参与DNA的研究,但这些因素还是对他们两人的工作产生了不利的影响。在很长一段时期,富兰克琳的工作没有得到应有的承认。

到1951年9月,富兰克琳与威尔金斯在DNA结构的研究上已经非常接近胜利的终点了。就在这时,出现了两个年轻的竞争者。

克里克在大学学的是物理专业,毕业后攻读物理学研究生。第二次世界大战爆发后,他中断学业参军。战后,他受薛定谔的《生命是什么——活细胞的物理学观》一书的影响,转而学习生物学。1949年进入剑桥大学卡文迪什实验室拜英国著名分子生物学家佩鲁茨为师攻读研究生。

1951年,获得博士学位后,沃森在一次国际大分子结构研讨会上聆听了威尔金斯关于DNA的X射线衍射研究的报告。这一报告使他产生对这一研究的兴趣。9月,他也来到卡文迪什实验室。他在英国著名分子生物学家肯德鲁的手下作助手。

克里克

当时,佩鲁茨与肯德鲁正在合作研究分子结构。作为他们的学生和助手,克里克与沃森被安排共用一间办公室。两个人都是阅读过《生命是什么——活细胞的物理常观》。他们都对遗传基因的研究感兴趣,于是结成了事业上的合作伙伴。他们决定开始进行DNA结构的研究。

在所有的研究人员中,沃森和克里克资历最浅,知识与经验最缺乏。他们没有进行过相关的实验,而且DNA结构不是他们的本来研究课题,但他们却取得了最终的胜利。

克里克与沃森认为:当时的X科学技术水平还不能得到清晰显示生物大分子的三维图像,光靠数学计算是很难确定大分子中所有原子的准确位置的。如果设想DNA分子呈螺旋状,则可以依据X射线衍射图上的几组数据,先构建出分子模型的大模样,再不断调整其中原子排列的细节,直到十分接近真实分子的衍射为止。这样得到的应该是DNA的实际立体结构。

不久,得知美国化学家鲍林正是依据结构化学的简单原理,通过构建分子模型的途径,发现了蛋白质多肽链的α螺旋结构,克里克和沃森更加确信:解决DNA分子结构的关键在于构建模型。

1951年11月,沃森和克里克意识到他们从事研究是没有研究经费的。而且他们只能利用别人的数据进行分析,建立自己的模型结构。很快他们提出了一个由三股螺旋组成的DNA结构的设想。

但他们请教威尔金斯和富兰克琳时,富兰克琳当即指出DNA结构应是双螺旋,而且他们把DNA的含水量少算了一半。富兰克琳估算出DNA分子中每个核苷酸是由8个水分子环绕着的,而沃森却认为每一段的DNA分子含有8个水分子。于是这个模型宣告失败了。

生物学家沃森

1952年12月,鲍林犯了与沃森、克里克同样错误,建立了一个三螺旋模型的结构模型。

1952年,化学家查伽夫测定出了DNA中4种碱基的含量,发现其中腺膘呤与胸腺嘧啶的数量相等,鸟膘呤与胞嘧啶的数量相等。由此,沃森和克里克想到4种碱基之间存在着两两对应的关系,形成了腺膘呤与胸腺嘧啶配对、鸟膘呤与胞嘧啶配对的概念。

1953年2月,沃森和克里克通过看到DNA晶体X射线衍射照片,从而激发了灵感。他们确认了DNA的螺旋结构,并且分析得到了螺旋参数。他们采用了富兰克琳和威尔金斯的判断,并加以补充:磷酸根在螺旋的外侧构成两条多核苷酸链的骨架,方向相反;碱基在螺旋内侧,两两对应。

沃森、克里克与他们搭建的DNA分子结构模型

一连几天,沃森和克里克在办公室里用铁皮和铁丝搭建DNA分子模型。

1953年2月28日,DNA双螺旋结构的分子模型终于被沃森和克里克搭建出来了。

这个DNA分子结构模型极为成功,它由两条右旋但反向的链在同一个轴上盘绕而成。DNA双螺旋结构模型完美地说明了遗传物质的遗传、生化和结构的主要特征,它的提出是生物学史上划时代的事件。从此,遗传学的历史和生物学的历史正式从细胞阶段进入了分子阶段。为此,沃森、克里克和英国科学家威尔金斯共获1962年度诺贝尔医学和生理学奖。这一殊荣使克里克和沃森激动不已。《狂热的追求——科学发现之我见》中克里克表述了这种心情:"双螺旋确实是一种了不起的分子,也是一个了不起的发现。现代人的历史约有5万年,文明的历史几乎不到1万年,美国的历史仅仅200多年,可是RNA、DNA都至少存在了几十亿年。从古至今,双螺旋就一直存在并活跃着,可是我们还是近些年才知道。当然,值得庆幸的是,我们是地球上最先意识到它的存在的生物。有关我们发现双螺旋的文章如此之多,我很难再补充什么。我想说,DNA是由3个字母的语言写成的长长的生命信息,这是生命的语言……"

沃森和克里克发现的DNA分子双螺旋结构模型有4个重要特点:1.DNA分子是由两条成对的链以双螺旋的方式按一定空间距离相互平行盘绕,像一根扭曲的大麻花。DNA分子的长链从头至尾都严格遵守碱基配对原则。2.两条长链的方向是相反的。3.腺嘌呤跟胸腺嘧啶以两氢键联结配对,而胞嘧啶与鸟嘌呤却以三氢键联结配对。4.DNA双螺旋结构模型表明它的结构对于碱基的顺序不存在任何限制。

DNA结构简图

双螺旋模型的重大意义,不仅在于揭示了DNA分子的结构,更重要的是它提示了DNA的复制机制:由于腺嘌呤总是与胸腺嘧啶配对、鸟嘌呤总是与胞嘧啶配对,这说明两条链的碱基顺序是彼此互补的,只要确定了其中一条链的碱基顺序,另一条链的碱基顺序也就确定了。因此,只需以其中的一条链为模板,即可合成复制出另一条链。

在1953年4月25日发表的论文中,克里克加上这样一句话"DNA的特定配对原则,立即使人联想到遗传物质可能有的复制机制"。他认为,假如没有这句话,将意味着他与沃森"缺乏洞察力,以致不能看出这一点来"。

DNA双螺旋结构论文发表后,《自然》杂志随后发表了克里克的另一篇论文。文中阐明了DNA的复制机制:在体细胞的有丝分裂中,每个DNA分子双螺旋先分解成两个单螺旋,每个单螺旋再利用细胞中现成的游离嘌呤、嘧啶以及酶重建失去的那一半。实际上,可以形象地认为,每个单链好像"模子",按照某种特定方式浇注出一个个与"模子"相匹配的产品。因此,生命体内DNA分子由一个变为两个的复制被称为"半保留复制"。

从此,人们开始知道生命是一个不断复制和进化的过程。DNA的复制就是这个过程的开始。至此,千百年来困扰人类的生命遗传之谜终于被解开了。

三、遗传信息的传递

蛋白质是生命体中一种重要物质。但是,生命体中特有的蛋白质无法直接传递给后代。就像父母并不能直接把自己的眼睛、鼻子、嘴唇传给子女一样。只有DNA才在这一传递过程中,起关键作用。DNA可以把遗传信息表现为细胞的结构和功能,它可以"指示"细胞合成自身所需要的一切蛋白质。蛋白质再显示生物体的遗传性状。

那么,DNA是怎样"指示"细胞合成蛋白质的呢?在人们没有破译出生命遗传密码之前,这一过程的复杂程度是很难想象的。

蛋白质的合成要接收来自DNA的遗传信息。但DNA存在于细胞核内,而蛋白质存在于细胞核外的细胞质中。像DNA这样的生物大分子是不可随意穿越细胞核的核膜进入细胞质的。那么,细胞核内的遗传密码是怎样被带入到细胞质中的呢?1957年,克里克首次提出了蛋白质合成的"中心法则",即遗传信息的走向是由DNA传递给RNA,再由RNA传递给蛋白质。1958年,克里克又提出:RNA在把氨基酸携带到肽链进行生物合成的过程中,可能存在一种"受体"。科学家们根据这一设想,很快在实验中发现这种"受体"是一种转运RNA。

蛋白质生物合成

1961年,法国分子生物学家莫诺与生物化学家雅格布合作,提出了"信使核糖核酸"的概念。他们认为mRNA的作用是从DNA长链上转录所需要的遗传密码片段。mRNA成为合成蛋白质的模板。不久,他们的设想得到了证实。1965年,莫诺与雅格布为此获得诺贝尔生理学和医学奖。

为什么遗传信息不直接把氨基酸运送到细胞中的DNA那里去合成蛋白质呢?科学家们认为,传宗接代的根本是细胞中的DNA。DNA只不过是在执行指挥生产蛋白质。它首先将双链拆开,其中一条链为模板合成mRNA。整个合成的过程都按照碱基互补原则进行。转录后的mRNA带有合成蛋白质的全部信息。然后它离开细胞核,与细胞质中的核糖体结合在一起的。细胞里的蛋白质都是在核糖体里合成的,因此也可以说,核糖体就是细胞中合成蛋白质的"车间"。

把mRNA转录成蛋白质,还需要一个媒介。这个媒介必须认识mRNA上的遗传密码以及蛋白质的氨基酸。这个媒介就是转运RNA,它负责领着氨基酸到核糖体那里与mRNA"对号入座"。就这样,氨基酸被不断地增长,直到整条肽链的合成完成。RNA合成蛋白质的效率非常高,它甚至可以每分钟连接1500个氨基酸。

DNA上的遗传信息先转录成mRNA,然后通过rRNA和tRNA再翻译成蛋白质。这就是遗传学中的"中心法则"。

在提出"中心法则"时克里克指出,信息是沿着DNA-RNA-蛋白质的方向传递的。

蛋白质分子结构示意图

后来,科学家们发现信息在从DNA到RNA的传递过程中也能够被逆转。这一现象发生在病毒中,被称为逆转录病毒。与艾滋病相关的人体免疫缺陷病毒就是一种逆转录病毒。病毒是不能独立生存的,它必须侵入宿主细胞才能生存。当它在宿主细胞中其细胞机器,才能表达自己的基因。逆转录病毒的遗传物质只不过是一条单链RNA。在宿主细胞中,它先把以自己的RNA为微模板复制成一条DNA链。在这一先形成了一条RNA-RNA双链,然后RNA链分解,DNA再形成双链。

逆转录酶是用于催化上述从RNA到DNA的三个步骤的酶。1970年美国病毒学家特明和巴尔的摩各自独立发现了这一具有催化作用的逆转录酶。这一发现揭示了生物遗传中由RNA如何形成DNA的过程,进一步发展和完善了"中心法则"。

巴尔的摩

DNA双螺旋结构模型与中心法则共同揭示了生物是怎样传递遗传信息与合成生命物质的。

DNA双螺旋结构模型的建立,使遗传学由"细胞"水平转变到"分子"水平。分子生物学由此真正诞生了,生命科学的历史开始了一个新的时代。