人－与疾病

2．4．2　人Mn－SOD与疾病

Mn－SOD作为最重要的一种抗氧剂，在机体防御疾病过程中起着重要作用。有好多疾病的发生都与之有着密切关系。患有慢性特异性黄疸的病人，肝细胞线粒体内Mn－SOD比正常人少，在肺部疾患的许多疾病如肺炎和肺部肉芽肿中，Mn－SOD的含量增加。人体内Mn－SOD随着年龄的增加而降低，研究发现，儿童血清中的总SOD和Mn－SOD含量远高于他们的父母，并且随着年龄的增长以每年2%速度降低，直到20岁左右。但是在成人之后，随着年龄的增加总SOD和Mn－SOD含量仅有轻微增加，与年龄的关系不是很密切；而在年轻人的体内总SOD和Mn－SOD的活性也远远高于其父母。这些结果提示血清中的SOD水平有可能作为与年龄有关的抗氧化能力的一个生物标志。

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）患者脑中神经元的Mn－SOD含量与正常值相比，降低非常明显；当神经纤维横断时，Mn－SOD的mRNA和蛋白质急剧增加，而Cu，Zn－SOD无明显变化，说明Mn－SOD在神经变性过程中起着重要的防御和恢复作用。用TNF预处理细胞，提高Mn－SOD的活性，可以阻断AD的毒性作用。外源性给予Cu，Zn－SOD不能有效地阻断AD对内皮细胞的毒性，转染Cu，Zn－SOD的细胞对AD的毒性没有任何的缓解作用。应用Mn（Ⅲ）TP可以清除细胞内的自由基，但不能清除线粒体内的，可以部分阻断AD的毒性。根据最近报道，AP诱导线粒体内过氧亚硝基聚集增加脂质过氧化，在AD病人脑中硝基酪氨酸的含量增加，表明在这些病人脑中的过氧亚硝基产物升高外源性药物刺激细胞Mn－SOD过表达，能使细胞具有抗AD的毒性作用，但这种作用不能排除药物刺激细胞产生的其他效应。如若将Mn－SOD的基因导入细胞中研究Mn－SOD的作用则会更具有说服力。

人的Mn－SOD基因定位于第6号染色体长臂2区5带（6　925），这一部位恰是胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌等多种肿瘤染色体畸变的频发部位。Bravard等依据这一事实及观察到的Mn－SOD基因表达量伴随细胞的癌变过程呈正相关下降的普遍现象，提出Mn－SOD基因是潜在的新型肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。如Mn－SOD基因转移及在细胞内的过量表达可有效抑制黑色素瘤细胞的恶性表型、纤维肉瘤细胞的转移，辐射诱导正常细胞的癌变及使已恶变的细胞发生逆转等。Gorecki等发现rhMn－SOD在抗炎抗辐射作用方面优于Cu，Zn－SOD，且生物半衰期较长，Cu，Zn－SOD的生物半衰期只有5～10min，而rhMn－SOD的生物半衰期则为5～6h。Szent－Guorgyi早就指出，只有需氧的高级生物才患癌，因此癌与氧之间必有某种关系。现在已发现癌变的两个阶段（诱癌与促癌）都有氧自由基的参与。致癌物质必须经过代谢，经物理化学因素作用使之成为自由基后才致癌。生成自由基的能力与致癌能力间有平行关系。无论致癌或抗癌，其分子基础都是相同的，即自由基使DNA损伤，如改变了细胞原有的状态，就会产生致癌或抗癌的结果。

几乎所有癌的Cu，Zn－SOD活性都低于正常组织，而Mn－SOD也明显低于正常值，因此可把Mn－SOD活性低下看作癌的特征之一。Oberley提出细胞癌变假设，认为正常细胞的生成与Mn－SOD活性间处于动态平衡中；在致癌因子影响下，生成增多或不变，但Mn－SOD活性却相对变低，细胞处于较多的中，可引起癌变。