人－基因的突变

7．3．5　人EC－SOD基因的突变

大多数哺乳动物对肝素具有亲和力，而大鼠中的EC－SOD二聚体相对分子质量较小，约为85kD，对肝素的亲和力低，不与硫酸肝素结合。通过分析其基因序列时发现，N－端有一段能促进多聚体形成区域，其中的对应于人EC－SOD第24位的缬氨酸是形成四聚体所必须的。当大鼠的EC－SOD在此位置的天冬氨酸突变为缬氨酸时，即可形成四聚体，对肝素也具有亲和力；小鼠EC－SOD是四聚体，在此位置上的氨基酸与人EC－SOD一样，是缬氨酸，当其突变为天冬氨酸时，则成为二聚体，同时丧失了对肝素的亲和力。各型所表现出的与肝素的结合力不同，可能是与蛋白裂解酶的结构域的部分裂解作用或结构域中的赖氨酸残基的非酶性糖基化作用有关。另外，Adachi T等发现Arg突变为Gly时，严重损伤了其与肝素和内皮细胞表面的结合能力。与正常相比，降低了约50倍左右。

在瑞士进行的血清EC－SOD水平分析实验，对捐血者进行了随机血浆EC－SOD水平分析，发现有2．2%的人因表型差异降低了对肝素的亲和力，使血浆中EC－SOD浓度比正常高出10倍。这些人在EC－SOD Arg213的肝素结合域位置发生了基因突变。

这种突变的后果目前尚不清楚，在Arg213Gly位置发生突变的病人，无论是杂合的还是纯合的，其产生的EC－SOD与肝素的亲和力均会降低，体外实验表明，突变使EC－SOD与内皮细胞的结合力降低。Arg213Gly处突变的病人，大多数没有表现出生理或临床的异常，但这种突变与家族性淀粉样多发性神经炎有某种关系，通常需要血液透析的糖尿病患者会有这种不良后果，并可导致固醇和血清中甘油三酯的升高，从而导致心血管疾病。EC－SOD肝素亲和力的降低与血清中水解的C型EC－SOD水平升高的矛盾还没有解决，虽然传统的研究认为Arg213Gly突变的EC－SOD可以通过胰蛋白酶和嗜中性粒细胞相关蛋白酶来抵御蛋白水解酶的作用。

人类中两个EC－SOD突变的基因已被发现，一个是在氨基末端的40位由苏氨酸代替丙氨酸，另一个是280位的氨基酸发生沉默替代突变。两种突变均没有与特种疾病发生联系。