肺损伤与抗氧化物的关系

8．4．3　EC－SOD与肺病

保持肺ROS/RNS与抗氧化物的平衡对于肺功能正常发挥自身功能很重要。近几年很多研究都在基因水平上探讨多种抗氧化物与多种肺疾病的关系，已经取得一定进展。但纵观国内外，有关EC－SOD在人类肺疾病的研究还很少。

研究人员在肺损伤的动物模型中发现：缺乏EC－SOD基因的小鼠在正常状态下不发病，一旦暴露于99%的氧中，要比对照野生型小鼠更容易出现肺水肿。这表明，在正常的生理条件下，体内有能力来补偿EC－SOD的缺乏，但当出现氧化应激的时候却不能补偿这种缺陷，增加了受损的敏感性。反之，EC－SOD的转基因动物氧化应激时会出现肺内中性白细胞明显减少，这表明EC－SOD的存在确实能消弱高氧或炎症引起的急性肺损伤。急性肺损伤基础上的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也是与中性粒细胞激活释放ROS有关的疾病。McCord等发现在患有ARDS的兔中EC－SOD对肝素的亲和力下降；在人类ARDS患者中，发现EC－SOD的血浆水平会增高。Lakari等曾报道在ARDS中，EC－SOD在动脉内膜和内皮细胞及肺泡上皮细胞均表达，推断EC－SOD的这种诱导表达是来增加肺的抗氧化能力的。

同样，在支气管肺发育不良患者中的肺泡巨噬细胞、上皮细胞和间质中EC－SOD的活性有增高的趋势。在新生儿肺内也发现类似现象：通过诱导Mn－SOD和EC－SOD的表达来适应不断增加的氧化应激反应，提高氧化能力。

急性辐射引发的对肺的损害以炎症的改变为特征。在损伤后期炎症的变化进而发展为纤维性损伤。最终，如果炎症/纤维生成因子和氧化应激不被消除或者减弱的话，彻底的组织切除就会发生。Rabbani等研究了野生型动物和EC－SOD超表达的转基因动物在经受了胸部辐射后肺损伤的状况，结果表明EC－SOD的超表达可以通过抑制TGF－1的激活以及下调信号转导途径中的Smad 3来改善急性辐射引起的肺损伤。

氧化物是急性肺损伤的重要介质，在急性肺损伤的动物模型中抗氧化酶的增多可起到保护性作用。在EC－SOD表达水平改变的小鼠模型中研究了EC－SOD在急性肺损伤发病中的作用。无EC－SOD的小鼠不受应激时的表型是正常的，但是将EC－SOD缺失的小鼠暴露于＞99%氧气中可导致其活性的下降，与野生型小鼠相比，较早出现严重的肺水肿。正常生理条件下，动物可代偿EC－SOD的缺乏，但是，在氧化应激时，小鼠将出现失代偿并且损害敏感性增加。值得注意的是，小鼠肺中EC－SOD的过表达可对高氧诱导产生的肺损伤起到保护作用，进一步说明这种抗氧化酶在氧化应激时对肺起到的保护作用。此外，EC－SOD转基因小鼠接触高氧后，肺中的中性粒细胞明显减少，表明EC－SOD可使与高氧肺损伤相关的急性炎症反应减弱。对由高氧引起的ROS诱导的肺损伤潜在机制的研究表明，野生型小鼠暴露于100%氧气72小时后，肺组织匀浆及支气管肺泡灌洗液中EC－SOD水平下降，这与免疫荧光染色和免疫组化测定的肺泡实质中EC－SOD的减少一致。