与缺血再灌流

8．6．2　SOD与缺血再灌流

用两种不同的鼠脑缺血模型来评价脑缺血再灌流期间的抗氧化情况，结果表明抗氧化酶的活性均降低，从而导致自由基更容易损伤组织。

在脑缺血再灌流中，一个重要的病理环节就是缺血缺氧，通过多种途径使氧自由基生成增多，导致大量自由基堆积。缺血还可使SOD合成障碍。脑细胞内出现缺氧，致电子传递呼吸链中的传递体相互脱节，氧不能接受电子，使O₂还原为超氧离子。其次脑细胞缺氧可启动体内黄嘌呤氧化酶系统，使自由基大量产生。

脑缺血再灌流时血脑屏障开放，SOD能够进入内皮细胞、脑组织细胞外间隙，清除血液、内皮细胞、脑细胞间隙的自由基，发挥保护脑细胞的作用。已有实验证明给予外源性SOD可以减轻脑缺血再灌流损伤。

肝脏手术中局部缺血通常是不可避免的，弄明白再灌流损伤的机制对于缓和和减轻手术期间的肝损伤具有重要意义。自从Granger等报道了肠缺血再灌流损伤以来，人们开始对SOD这一损伤的“调节者”感兴趣。研究表明通过各种途径产生的氧自由基是引起再灌流损伤的主要因素。

甘露糖苷化的SOD（Man－SOD）与琥珀酰化过氧化氢酶（succinylated catalase，Suc－CAT）在肝缺血再灌流的初期阶段和后期阶段均可以起到防护作用，抑制了ICAM－1的表达和中性粒细胞浸润，而且抑制了谷丙转氨酶的增加和谷草转氨酶的活性。组织学检查亦证实了这一作用。这些结果表明抗氧化酶的定向传递到肝脏的非实质细胞是一种降低肝巨噬细胞产生活性氧和粒细胞浸润到组织中去的有效方法。

肝脏与其他器官不同的是它对氧化应激有相对较高的抵抗力，这是因为它含有一些非特异性抗氧化物质如谷胱甘肽、α－生育酚、辅酶Q等。Suzuki等研究了细胞内超氧化物生成系统在肝缺血再灌流损伤中的作用，他们利用转基因小鼠所做的体内及体外实验来阐明过量Cu，Zn－SOD活性，结果表明在再灌流损伤的初期，肝脏的抗氧化物质聚集发挥抗氧化作用，并且胞浆SOD的激活对于减缓再灌流损伤是可行的，说明预防缺血再灌流损伤可以通过改善SOD的作用来清除产生的自由基。然而由于SOD在体内很快就被蛋白水解酶水解，其半衰期比较短，这就影响了SOD在肝缺血再灌流损伤中的应用。最近几年人们为了延长其半衰期开发了几种SOD衍生物，如SOD－SMA（styrene and maleic anhydride，苯乙烯和马来酸酐）和Man－SOD等，然而这些化合物对肝再灌流损伤的作用往往依赖于试验模型和实验参数。Tadashi等研究了SOD－DIVEMA（divinyl ether and maleic anhydride，乙烯醚和马来酸酐）复合物对肝脏缺血再灌流损伤的作用。分别给局部缺血的小鼠静脉注射SOD，SODDIVEMA和生理盐水（0．9%），运用活体荧光显微术来分析肝微血管局部缺血之前及再灌流期间的情况。结果表明SOD可以在再灌流的初期有改善作用，但其作用时间很短；相反，SOD－DIVEMA可以在整个再灌流期间起预防作用，SOD－DIVEMA在再灌流以后显示了更高的血清SOD酶活性，提示其具有更长的半衰期。此外，与SOD比较，SOD－DIVEMA显著降低了谷草转氨酶（GOT）和α－谷胱甘肽硫转移酶（α－GST）的血清活性。α－GST是肝细胞损伤的一种极灵敏的指示器，很明显，SOD－DIVEMA较SOD可以更有效地保持肝细胞的完整性。