毒物与自由基的关系

16．1．2　药物、毒物与自由基的关系

（1）四氯化碳、三氯甲烷和其他卤代碳化氢。甲烷（CH₄）气体与氯气同时存在时，在紫外线的照射下可进行一系列反应，是一种典型的自由基链反应。生成的产物主要有氯甲烷（CH3Cl）、二氯甲烷（CH₂Cl₂）、三氯甲烷（CHCl₃，氯仿）和四氯化碳（CCl₄）。在一定条件下四氯化碳（四氯甲烷）可产生三氯甲基自由基（），在体内四氯化碳转化为是由细胞色素P450分子催化的。实验表明，CCl₄诱发肝细胞损伤是通过进行的。首先对膜脂类的多烯酸脂肪酸进行攻击，造成膜脂过氧化分解，最后造成内质网酶活性下降、结构破坏，可溶性酶泄漏，从而造成肝细胞损伤。

氯仿（CHCl₃）曾在外科上被用为一种麻醉剂，但很快被停用了，因为它损害肝脏。肝损伤也是由于自由基原因，经研究CHCl₃能诱发产生F₃CHCl自由基，这种自由基会对肝细胞造成损伤。

（2）乙醇毒性。虽然体内吸入少量的乙醇可被肝中的醇脱氢代谢掉而形成乙醛，但过量的乙醇则能严重地损伤肝脏，因为乙醇本身较易变成自由基。当机体内有内源自由基时，乙醇会与之作用并生成乙氧基自由基（C₂H5O），此外，乙醇也能与体内的羟自由基形成羟乙基自由基（CH₃HOH）。

乙醇产生的自由基会对甘油三酯的代谢产生严重影响，并产生一系列有害反应，例如抑制脂蛋白的排泄或破坏脂肪酸的ω－氧化体系。可以肯定，长期摄入过量乙醇与脂肪代谢的退行性变化和肝硬化有密切联系。自由基清除剂能有效地减缓肝中甘油三酯含量的积累，从而起到一些保护作用。

图16－1　芳胺、酰胺、胺、硝基和亚硝基化合物活化后在N位置上产生的中间体

（4）亚硝胺类。当硝酸盐和亚硝酸盐加入肉类及其他食物中储藏时，它们就产生亚硝胺这一强烈致癌物，在酶的羟化作用下形成烷化剂，例如烃基正碳离子，如图16－2所示。

图16－2　N－亚硝胺类活化后产生的中间体

一般地说，前致癌物都可在氧自由基的作用下形成自由基，如图16－3所示。

图16－3　前致癌物形成自由基

（5）博莱霉素的毒性。博莱霉素（bleomycin，BLM）虽有抗癌作用，但也有很大的副作用；其主要副作用在于损伤肺，使肺纤维化而威胁生命，这主要是由于超氧自由基的缘故。

博莱霉素发挥作用时，首先需激活活性中间体。活化过程有超氧阴离子自由基（）的参加。所形成的活性中间体是一种三元配合物：BLM－Fe^2＋－O₂，活化过程应有肺微粒体配合，且需铁离子。值得注意的是，在体内只有这种配合物才能降解DNA而起到抗癌作用，且除铁以外的其他金属离子与博莱霉素的配合物都不能降解DNA。由于DNA的降解需要氧，因而如果细胞能维持在低氧条件下的话，博莱霉素的毒性就会降低。