16．4．2 药理、毒理部分
1）动物主要药效学实验。
（1）抗炎实验。采用了角叉菜胶引起的小鼠足趾肿胀、巴豆油诱发小鼠耳片肿胀和大鼠佐剂性关节炎三种动物模型，大鼠和小鼠两种动物，给药剂量包括50×104u/kg、100×104u/kg、150×104u/kg和200×104u/kg，给药途径有皮下注射、腹腔注射和静脉注射，对照为强的松龙。结果表明，SOD对不同炎症动物模型具有明显的抗炎作用，单次给药剂量50×104u/kg即有明显作用，其作用强度与剂量呈正相关；每天给予150×104u/kg的SOD，连续给药15d，对大数据佐剂性关节炎有明显的抑制作用；皮下和静脉注射给予恒量（100×104u/kg）的SOD，两种给药途径抗炎作用无明显差异。未能实验求得最小最大反应量，未得出ED50。
（2）抗辐射损伤实验。采用了60Co照射引起小鼠放射损伤一种动物模型，但进行了三个照射剂量的实验。小鼠一种动物，观察了小鼠存活率和骨髓细胞染色体畸变率两个指标，给药涉及15×104u/kg和3×104u/kg两个剂量，给药途径有腹腔注射、皮下注射和静脉注射，给药次数实验了照前或照后1次给药，连续7d每日1次给药和连续15d每日1次给药，未设阳性对照药。结果表明，每天注射（于照射前1d始）SOD 15×104u/kg，连续给药7d，可增加受95%致死量60Co照射小鼠的存活率（40%，对照组为0），平均存活天数延长6．3d；不同给药时间（照前2h或照后1h）不同给药途径（静注或皮下注射）给予SOD均能使受不同剂量照射小鼠的骨髓细胞染色体畸变率下降，但以照后1h给药对提高存活率较好；小剂量（3×104u/kg）连续给药，也能显著降低骨髓细胞染色体畸变率。
（3）抗缺血再灌流损伤实验。采用了心肌缺血再灌流心律失常和缺血再灌流心功能变化两个实验，大鼠一种动物，225u/100g和112u/100g两个剂量组，给药途径为静脉注射，对照药为Sigma公司的SOD。结果表明，两个剂量的SOD均能明显减少大鼠心肌再灌流引起的各种心律紊乱；225u/100g对大鼠心肌再灌流后心功能有明显的保护作用；猪血SOD与进口SOD的功效相同。
（4）抗动脉粥样硬化实验。采用高脂血症大鼠、鹌鹑实验性动脉粥样硬化和高脂血症小鼠三种动物模型，大鼠、鹌鹑和小鼠三种动物，给药量为130 000u/kg，给药途径为皮下注射。结果表明，SOD能抑制高脂血症大鼠血清和动脉壁过氧化脂质的生成；降低高脂血症鹌鹑动脉粥样硬化斑块的发生率，并能阻止动脉粥样硬化的发生和发展；能显著增加高脂血症小鼠血浆PGI2含量，降低TXA2含量，使PGI2/TXA2比值明显升高。
结论：本品有抗炎、抗辐射损伤、抗缺血再灌流损伤和抗动脉粥样硬化作用。
2）一般药理。
选用小鼠和猫两种动物，给药途径为静注，给药量为：用小鼠进行的对精神神经系统的影响实验设50×104u/kg、100×104u/kg和200×104u/kg三个剂量；用猫进行的对心血管系统和呼吸系统的影响也设了同样的三个剂量组。结果表明，本品对精神神经系统、心血管系统和呼吸系统无显著影响；静注速度较快时（15～30s），血压略升高，呼吸频率和心律略减慢，但都在5～10min内恢复正常；缓慢注射（2min）对心血管系统和呼吸系统无明显影响。
3）动物长期毒性实验。
（1）动物的选择：大鼠。
（2）预实验的时间及结果：采用简单化概率单位法实验求得静注SOD对小鼠的LD50为2 683×104u/kg（6 707mg/kg）。用小鼠和大鼠实验，腹腔注射SOD 692 524u/kg，未发现任何的毒性反应。因此，本品的毒性很低，长期毒性实验作了耐量实验，剂量为692 524u/kg。
（3）给药途径：肌内注射，实验时间为35d，间日给药。
（4）结果：通过对体重、血常规、血液生化、尿常规、脏器系数、病理等项指标的考察和检查，除实验组动物体重略高于生理盐水对照组外，未见与SOD有关的毒性作用。用豚鼠进行的过敏实验表明，SOD无致敏作用。
为补充本资料的不足，引用了国外的文献数据作为替代资料。所引用的文献是Carson等报道的“一种抗炎蛋白－Orgotein（即SOD）的安全实验”。作者在慢性实验部分中，做了慢性毒性实验和生殖毒性实验研究。动物有大鼠共390只，家兔40只，猴30只，所用剂量为0．2mg/kg和2．0mg/kg。观察时间为56周。观察指标有动物体重、表现、行为、存活率，对猴还定期检查神经反射和眼睛。化验方面包括血液学、血液化学和尿液分析，共检查25项指标。病理检查包括肉眼所见、脏器重量和组织学共50项。在生殖实验中，包括普通生殖实验、致畸实验和新生及产后观察，共检测68项指标。Carson等认为，虽然在对照组和实验组中曾出现某些孤立性变化，但与药物作用无明显关系，在用药超过有效剂量的数百倍时未见毒性反应。
4）局部用药毒性。
因系全身用药，未进行此项实验。但在进行药效和毒理研究中，未发现注射局部的明显变化，也未发现过敏反应。
5）特殊处理。
因SOD为生化药品，急性毒性和长期毒性均表明其毒性很低，Carson等的生殖毒性研究也未发现其毒性，根据新药审批办法的规定，可不报送此项资料，故未进行实验。
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