定向进化可帮助制造药物

4.定向进化可帮助制造药物

生物化学家们，尤其是进行生物医学研究的那些生物化学家，他们已受到强烈的激发去试图开发DNA和RNA作为实用的化学剂。目前，如果一位患心脏病的中年病人被轮椅送进急救室，就可以用现代化的药物链激酶来治疗。遗憾的是，病人可能对该药物产生过敏性反应——有些人用外源蛋白注射后常有此症状发生。根据设计的DNA或RNA而产生的抗凝血药物，总有一天能够缓解此病发作而又不会引起对链激酶的过敏性反应。

定向进化业已帮助生物技术工业制成这类药物。约翰·托勒及其同事希望开发一种抗血栓形成蛋白凝血酶的抑制剂，他们不是向自然界去寻找答案，而是决定研究DNA分子的有用性状。他们构建了10¹³个单链DNA分子，各自具有不同的顺序，把这些DNA分子群体同固定化于固体表面的凝血酶相接触。

几乎所有的DNA分子都未与凝血酶结合并易于从表面洗脱。但有0.01%的DNA分子（即约有10⁹个分子）仍然与凝血酶相结合。托勒及其合作者将这部分DNA分子回收后，应用聚合酶链式反应从这些选出的分子中产生了10¹³个后代。

托勒研究小组将此选择倍增过程重复5代，这样最终所产生的DNA分子群体就高度富集了结合凝血酶的能力，从紧密结合凝血酶的群体中分离得到的分子也因之而可以抑制血栓的形成。医生们目前正将这些分子在狒狒和猴子身上做试验，而且也表现出作为有效抗凝血剂的作用。

尽管凝血酶是一种没有结合核酸的蛋白质，可是已发现一个DNA顺序可以贪婪地结合凝血酶。这一顺序的存在事前是不可能预料的，但是只要一有机会它就通过重复多轮的选择扩增而明朗化。

科学家们已对大量的DNA或RNA分子群体进行了结合各色各样的靶的能力的研究。在早期成功的许多例子中就包含已知与核酸相互作用的靶，如结合细胞内特定的RNA顺序的调节蛋白。为了解关于RNA和蛋白质靶（分子）之间的相互作用，生物化学家按惯例必须在RNA内制造出单个而精密的突变体，并监测它们是如何影响相互作用的。人们按此方式，通过玩有20个难题的一种分子游戏，就可逐渐地把结合机制的主要决定因子拼凑起来。