不易患肺癌的基因

不易患肺癌的基因

我们把话题回到贝蒂·格拉布尔所患的肺癌上来。

肺癌可以分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌占肺癌总数15%左右。非小细胞肺癌包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌，占肺癌总数85%左右。

哪些基因与肺癌有关呢？

这个问题还真不好回答，不是因为与肺癌有关基因的研究报告太少，而是恰恰相反。几十年来，探索肺癌与哪些基因有关的研究报告汗牛充栋，浩如烟海，使人目不暇接；研究结果则五花八门，各种各样，使人莫衷一是，无所适从。事实上，除了极个别的例外，大多数癌症都是这种状况。就肺癌而言，众多研究报告中涉及较多的有34种基因。

因篇幅所限，下面只能介绍其中4种有代表性的基因。

EGFR 1980年发现在人第7号染色体上有一个基因，在正常情况下指导合成表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），该基因就以EGFR作为其符号。表皮生长因子受体与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的结合，对细胞的增殖与分化起重要作用。1984年鉴定EGFR基因在突变后能使细胞癌变。所以，EGFR基因是一种原癌基因，突变后成为癌基因。

EGFR基因位于7p12（第7号染色体短臂1区2带），全长188 307个核苷酸。迄今已鉴定有6种基因突变方式，其中，4种属单个核苷酸的置换，另外2种则是若干个核苷酸的缺失加上3个核苷酸的插入。

有趣的是后2种突变。它们都发生在EGFR基因的第2 240位核苷酸处。其一是第2 240位核苷酸处少了18个核苷酸。我们知道，3个相邻的核苷酸构成1个氨基酸的密码（参见P27图），这样算来，突变基因指导合成的蛋白质就缺失了6个氨基酸，但实际上这是该基因先缺失了21个核苷酸，后又插入了3个核苷酸所造成的结果。其二是第2 240位核苷酸处少了12个核苷酸，是该基因先缺失了15个核苷酸，后又插入了3个核苷酸，突变基因指导合成的蛋白质缺失了4个氨基酸。

EGFR基因最令人瞩目之处在于所有这6种基因突变方式都是在非小细胞肺癌中发现的。迄今未在其他癌症和小细胞肺癌中发现EGFR基因的突变。EGFR基因突变与非小细胞肺癌的关系看来很“专一”。

TP53 1979年，人们在肿瘤细胞内发现了一种分子量为53 000道尔顿的肿瘤蛋白，命名为“肿瘤蛋白53”（TP53），进一步研究证实正常细胞内也有TP53。1984年鉴定了指导合成TP53的基因TP53，并被认为是一种癌基因。1989年，人们终于弄清TP53基因实际上是一种肿瘤抑制基因。

TP53基因位于17p13（第17号染色体短臂1区3带），全长26 144个核苷酸。它是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。与EGFR基因突变对非小细胞肺癌的“专一”关系恰恰相反，几乎在所有种类肿瘤的80%以上的肿瘤组织中都发现了TP53基因的突变失活。TP53基因突变的方式多种多样，迄今有记录的已超过一万种。

就肺癌而言，有一种TP53基因的突变值得一提。1990年美国有一个研究小组报告，他们在非小细胞肺癌患者的手术切除标本中发现TP53基因有鸟苷（G）→胸苷（T）的单个核苷酸置换。这种变化和吸烟烟雾中存在的一种致癌物苯并芘诱发的基因突变是一致的，这就把环境致癌物的作用和肿瘤发生联系起来了，也为吸烟为什么能导致肺癌提供了分子生物学的线索。

CASP8 20世纪90年代，人们发现有一类蛋白酶在细胞凋亡中起着重要作用，它们都是半胱氨酸蛋白酶，又都具有在天冬氨酸之后的切割能力，因而被称为“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶”（cysteine-aspartic acid p roteinase），简称“胱冬蛋白酶”（caspase）。1996年鉴定了胱冬蛋白酶家族的第8个成员，命名为“胱冬蛋白酶8”（caspase 8），符号为CASP8；指导合成CASP8的基因，其符号为CASP8。CASP8基因位于2q33（第2号染色体长臂3区3带），全长61 252个核苷酸。

前面已经提到了，某些基因的单核苷酸多态性与某种疾病的遗传易感性有关。2007年，国际著名杂志《自然·遗传学》（NATURE GENETICS）发表了我国一个研究小组的研究报告，他们发现，CASP8基因是肺癌的易感基因，但是，与肺癌的遗传易感性有关的不是它的单核苷酸多态性，而是它的6个核苷酸的缺失多态性。在人群中，CASP8基因的起点之前第652位核苷酸处（习惯上写成－652）有两种状态，一种是缺失6个核苷酸AGTAAG，另一种是不缺失，两者形成基因的多态性。研究证明，中国汉族人如果缺失这6个核苷酸，他们罹患肺癌的风险较低。

MPO 在血液内具有吞噬功能的白细胞中有一种酶叫做“髓过氧化物酶”（MPO），其主要功能是在吞噬细胞内杀灭微生物。1987年发现了该酶，并鉴定了指导合成该酶的基因MPO。

MPO基因位于17q23（第17号染色体长臂2区3带），全长14 638个核苷酸。MPO基因的单核苷酸多态性与多种疾病的遗传易感性有关。

2007年，美国一个研究小组报告，在MPO基因的起点之前第463位核苷酸处（－463），人群中最常见的状态是这对基因在这一位置都是鸟苷（G），习惯上常用G／G型表示。但是，人群中也有在这对基因的这一位置都是腺苷（A），用A／A型表示；或者，在这对基因的这一位置上一个基因是A而另一个基因是G，用A／G型表示。研究证明，A／A型和A／G型的吸烟者罹患肺癌的风险明显低于G／G型的吸烟者，不论男性或女性都是如此；而对从不吸烟者而言，A／A型和A／G型与G／G型相比，罹患肺癌的风险并无差异。

要是换一种表述方式，CASP8基因和MPO基因显得特别有意思。

如果你的CASP8基因在－652处缺失了6个核苷酸AGTAAG，那么，你的CASP8基因就是保护你不易患肺癌的基因。

对烟民而言，如果你的MPO基因在－463处是A／A型或A／G型，那么，你的MPO基因就是保护你不易患肺癌的基因。这可以解释为什么有些长期大量吸烟的烟民不一定都得肺癌。但必须注意，人群中最常见的MPO基因在－463处不是A／A型或A／G型，而是易患肺癌的G／G型，烟民们不能心存侥幸，仍以戒烟为要。