化化淋巴细胞在淋巴细胞中的作用

二、T淋巴细胞与AS

1．T淋巴细胞在AS斑块中的分布　AS的基本病理改变为巨噬细胞和淋巴细胞浸润、泡沫细胞形成、SMC增生迁移以及脂质和细胞外基质堆积。在人类AS各个时期都有不同程度的淋巴细胞浸润，其中以T淋巴细胞为主，也有少量B细胞。早期病变中的T淋巴细胞较晚期病变少，呈稀疏散在分布，无明显聚集现象。活动性斑块与稳定性斑块比较，T淋巴细胞数量显著增加。晚期成熟病变中，从脂质核到纤维帽的表层，T淋巴细胞逐渐增多。T淋巴细胞主要为CD4^＋，CD8^＋较少。部分T淋巴细胞被激活，活化的T淋巴细胞可达T淋巴细胞总数的35％，主要为Th1样细胞，Th2样细胞较少。

2．AS斑块外T淋巴细胞的作用　AS不仅有局部T淋巴细胞浸润和活化，在病灶以外也有T淋巴细胞功能改变或潜在的功能变化。携带oxLDL的巨噬细胞可经血管EC间隙进入血液循环，在脾脏或淋巴结诱导免疫反应。小鼠血清oxLDL抗体滴度与脾脏中活化T淋巴细胞数量相关。高脂血症患者T淋巴细胞总数及CD4^＋T淋巴细胞比例升高，不稳定性心绞痛患者外周血中可检测到活化T淋巴细胞。T淋巴细胞表达CD40配基能力增加，血清可溶性CD40配基含量上升，外周血T淋巴细胞对oxLDL的反应性升高，均反应T淋巴细胞在AS斑块的发展中起重要作用。

3．T淋巴细胞活化的可能机制　T淋巴细胞活化是其发挥病理生理作用的前提。抗原特异性T淋巴细胞活化需要双信号刺激。T淋巴细胞受体与抗原肽：MHC分子复合物结合产生第一信号，抗原呈递细胞协同刺激分子与T淋巴细胞表面的相应配基结合产生第二信号。重要的协同刺激分子及其配基有B7／CD28，VCAM－1／迟现抗原－4（very late antigen，VLA－4），ICAM－1／淋巴细胞功能相关抗原－1（leukocyte－function－associated antigen type1，LFA－1），LFA3／CD2，CD40／CD40配基，CD70／CD27等。oxLDL既具有趋化作用，又可刺激巨噬细胞／泡沫细胞进一步释放趋化因子，在黏附分子的参与下T淋巴细胞进入血管内膜。巨噬细胞加工并呈递抗原，T淋巴细胞识别抗原后分化为效应细胞。来自粥样斑块中的T淋巴细胞可识别oxLDL。除oxLDL外，现已在人类AS斑块中发现β2糖基磷脂酰肌醇化糖蛋白（β2GPI）、Hsp60等物质，均可成为自身抗原参与AS。T淋巴细胞对oxLDL的识别呈MHC限制性。协同刺激分子是抗原特异性T淋巴细胞活化的辅助成分，没有协同刺激分子提供第二信号，T淋巴细胞则不能充分活化，不能表现效应功能。

在正常组织中，静止的抗原呈递细胞不能表达或很少表达协同刺激分子，而在AS斑块中多种细胞均可表达。Hakkinen等报道，在AS斑块中，巨噬细胞、T淋巴细胞、SMC均可表达CD40及CD40配基，表达最强的部位是巨噬细胞与T淋巴细胞聚集并密切接触的区域，提示在AS斑块中，协同刺激分子介导T淋巴细胞与巨噬细胞／泡沫细胞及SMC间的相互接触和活化。此外，一些细胞因子如IFN－γ、IL－4、IL－10等可调节T淋巴细胞活化。

综上所述，T淋巴细胞贯穿AS病变的各个时期，oxLDL、Hsp、β2GPI可作为重要的自身抗原，单核／巨噬细胞加工并通过其主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ、Ⅱ类分子呈递抗原，T淋巴细胞经表面受体识别抗原而被活化，T淋巴细胞对抗原的识别呈MHC限制性，B7／CD28、CD40／CD40配基等协同刺激分子在T淋巴细胞活化中起重要的辅助作用，某些细胞因子可调节T淋巴细胞的活化。

4．T淋巴细胞在AS中的作用　T淋巴细胞有功能多样的亚群或类型。一般认为Th1样细胞促进炎症反应，而Th2样细胞减轻炎症反应。T淋巴细胞在AS中的确切作用还不清楚，但许多资料表明T淋巴细胞参与AS。在高胆固醇饲料喂养下，T淋巴细胞缺陷小鼠（裸鼠）较T淋巴细胞正常小鼠发生AS的数量大为减少。使用抗CD3单克隆抗体也能抑制AS病灶的发展，敲除CD40配基基因可使APO－E基因缺陷小鼠AS斑块面积减少约80％。上述实验均提示T淋巴细胞免疫反应的综合结果是促进AS。更为直接的证据来自George等的实验，给小鼠腹腔注射β2GPI致敏的T淋巴细胞可促进AS病灶的形成。