嘌呤和嘧啶核苷酸合成的异同

第一节　核苷酸的合成代谢

体内核苷酸的合成有两条途径。一条是利用简单的小分子物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸，称为从头合成途径，此为体内合成核苷酸的主要途径。另一条是利用体内现成的碱基或核苷作为原料，经过简单的反应过程合成核苷酸，称为补救合成途径。

一、嘌呤核苷酸的合成代谢

（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径

几乎所有生物体（少数细菌除外），嘌呤核苷酸的从头合成途径基本相同。肝脏是嘌呤核苷酸从头合成的主要器官，其次是小肠黏膜和胸腺。它不但合成自身需要的嘌呤核苷酸，还为某些不能进行从头合成的肝外组织提供嘌呤环和嘌呤核苷，以使它们能进一步合成核苷酸。

1．合成原料

1948年，Buchanan等采用同位素标记不同化合物喂养鸽子，并测定排出的尿酸中标记原子的位置，证实合成嘌呤的物质有甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO₂和一碳单位（N¹⁰—甲酰—FH₄，N⁵，N¹⁰—甲炔—FH₄）。随后，Buchanan和Greenberg等进一步弄清了嘌呤核苷酸的合成过程，嘌呤核苷酸中的5－磷酸核糖来自磷酸戊糖途径。嘌呤环中的元素来源见图10－1。

图10－1　嘌呤环中的元素来源

2．合成过程

该反应过程复杂，可分为两个阶段。首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），然后再由IMP转变成腺嘌呤核苷酸（AMP）与鸟嘌呤核苷酸（GMP）。

（1）IMP的合成：5－磷酸核糖经磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）催化生成磷酸核糖焦磷酸（PRPP）。在PRPP的基础上，构成嘌呤环的原料经过一系列酶促反应，合成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。IMP的合成历经11步反应完成，见图10－2。

由上述反应过程可以看出，嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖基础上逐步合成嘌呤环的，而不是首先合成嘌呤环然后再与磷酸核糖结合。这是与嘧啶核苷酸合成过程的重要不同点。

（2）AMP和GMP的合成：IMP虽不是核酸分子的主要组成成分，但它是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物，是合成AMP和GMP的前体，IMP可分别转变为AMP和GMP，见图10－3。

AMP和GMP在激酶的催化下，经过2步磷酸化反应，分别生成ATP和GTP。反应过程如下：

（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径

嘌呤核苷酸的补救合成途径有两种方式：一种是利用嘌呤碱重新合成嘌呤核苷酸，另一种是利用嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸。有两种酶参与嘌呤碱的利用：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT），由PRPP提供磷酸核糖，分别催化腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤生成相应的AMP、IMP及GMP。

图10－2　IMP的合成过程

图10－3　IMP转变为AMP和GMP

反应式如下：

HGPRT的活性较APRT的活性高，正常情况下HGPRT可使90%左右的嘌呤碱再利用，而APRT催化的再利用能力很弱。

嘌呤核苷的重新利用是通过腺苷激酶催化的磷酸化反应，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸。反应过程如下：

嘌呤核苷酸补救合成途径的生理意义如下：一是减少了从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗；二是体内某些组织器官，如脑、红细胞和骨髓等由于缺乏从头合成的酶体系，只能利用补救合成途径合成嘌呤核苷酸，嘌呤核苷酸对这些组织器官具有特殊意义。例如，由于遗传性基因缺陷而导致HGPRT完全缺失的患儿，表现为智力低下，自身有残毁行为，称为自毁容貌症，又称为Lesch－Nyhan综合征。

（三）嘌呤核苷酸的抗代谢物

嘌呤核苷酸的抗代谢物是指嘌呤、氨基酸及叶酸等的类似物。它们主要通过竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸和蛋白质的合成十分旺盛，因此，这些抗代谢物在临床上常用作抗肿瘤药物。

1．嘌呤类似物

嘌呤类似物主要有6－巯基嘌呤（6－MP）、6－巯基鸟嘌呤及8－氮杂鸟嘌呤等，临床上应用较多的是6－MP。6－MP的结构与次黄嘌呤相似，唯一不同的是分子中C₆上由巯基取代。它在体内可生成6－MP核苷酸，6－MP核苷酸既可抑制IMP转变为AMP及GMP，还可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶的活性，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成途径。另外，6－MP核苷酸可竞争性抑制HGPRT的活性，从而抑制补救合成途径。

2．氨基酸类似物

氨基酸类似物主要有氮杂丝氨酸及6－重氮－5－氧正亮氨酸等。它们的结构与谷氨酰胺相似，以竞争性抑制的方式干扰谷氨酰胺在核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸及CTP的合成。

3．叶酸类似物

叶酸类似物主要有氨蝶呤（APT）、甲氨蝶呤（MTX）。它们均能竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻断四氢叶酸的合成，使分子中来自一碳单位的C₂和C₈均得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。MTX主要用于白血病等癌症的治疗。

几种嘌呤核苷酸抗代谢物的作用部位见图10－4。

图10－4　嘌呤核苷酸抗代谢物的作用部位

二、嘧啶核苷酸的合成代谢

（一）嘧啶核苷酸的从头合成途径

1．合成的原料

合成嘧啶核苷酸的原料有谷氨酰胺、CO₂、天冬氨酸和5－磷酸核糖。嘧啶合成的元素来源如图10－5所示。

图10－5　嘧啶合成的元素来源

2．合成过程

嘧啶核苷酸的从头合成过程主要在肝细胞中进行。反应可分为两个阶段，首先合成尿嘧啶核苷酸（UMP），然后再由UMP转变为其他嘧啶核苷酸。反应需ATP参与。与嘌呤核苷酸从头合成途径不同的是嘧啶核苷酸首先合成的是嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连接。

（1）UMP的合成：经过6步反应。首先，谷氨酰胺及CO₂在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ）的催化下，由ATP供能并提供磷酸基，生成氨基甲酰磷酸，后者与天冬氨酸结合生成氨基甲酰天冬氨酸，经过环化、脱氢生成乳清酸，再由PRPP提供磷酸核糖生成乳清酸核苷酸，乳清酸核苷酸脱羧后生成UMP。UMP是合成其他嘧啶核苷酸的前体。

（2）CTP的合成：UMP经尿苷酸激酶催化生成UDP，UDP再经尿苷二磷酸核苷激酶催化生成UTP。UTP在CTP合成酶的催化下由谷氨酰胺提供氨基生成CTP。此过程主要在肝细胞中进行，见图10－6。

图10－6　嘧啶核苷酸的从头合成途径

（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径

嘧啶磷酸核糖转移酶是嘧啶核苷酸补救合成途径的主要酶，催化反应的通式如下：

尿嘧啶及PRPP在尿嘧啶磷酸核糖转移酶的催化下，生成尿嘧啶核苷酸。尿嘧啶核苷及胸腺嘧啶核苷分别在尿苷激酶、胸苷激酶的催化下，生成尿嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸。通过补救合成方式生成的嘧啶核苷酸主要是尿嘧啶核苷酸，再由UMP转变成其他嘧啶核苷酸。参与补救合成的酶有尿嘧啶磷酸核糖转移酶、尿苷（胞苷）激酶、脱氧胸苷激酶或胸苷激酶等，反应式如下：

（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物

嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸及叶酸等的类似物，它们对代谢的影响以及抗肿瘤作用机制与嘌呤核苷酸抗代谢物相似。

1．嘧啶类似物

嘧啶类似物主要有5－氟尿嘧啶（5－FU），它的结构与胸腺嘧啶相似。5－FU本身并无生物活性，必须在体内转变成有活性的一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。FdUMP与dUMP结构相似，能抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制dTMP的合成。FUTP也可以以FUMP的形式加入到RNA分子中，异常核苷酸的加入，破坏了RNA的结构与功能。

2．氨基酸类似物

如氮杂丝氨酸与谷氨酰胺结构相似，能抑制CTP的生成。

3．叶酸类似物

如甲氨蝶呤与叶酸的结构相似，可阻断dUMP利用一碳单位甲基化生成dTMP，影响DNA的合成。

另外，如阿糖胞苷改变了核糖结构的核苷类似物，它能抑制CDP还原成dCDP，从而影响DNA的合成。

几种嘧啶核苷酸抗代谢物的结构及作用见图10－7。

三、脱氧核苷酸的生成

体内脱氧核糖并不是先形成后再结合到脱氧核苷酸分子上的，而是先经核糖核苷酸还原酶催化，再在二磷酸核糖核苷（NDP）水平上还原而成，见图10－8。

核糖核苷酸还原酶可催化四种二磷酸核糖核苷（ADP、GDP、UDP、CDP）以生成对应的二磷酸脱氧核糖核苷（dADP、dGDP、dUDP、dCDP），再经激酶催化，进一步生成三磷酸脱氧核糖核苷。

dTMP是在dUMP的基础上经甲基化而成的。此反应由胸腺嘧啶核苷酸合成酶催化，N⁵，N¹⁰—亚甲基四氢叶酸（N⁵，N¹⁰—CH₂—FH₄）提供一碳单位。反应式如下：

图10－7　嘧啶核苷酸抗代谢物的结构及作用

图10－8　NDP还原生成dNDP