衰老的自由基理论

衰老的自由基理论是Harman于1955年在美国的原子能委员会上提出的，题目是“衰老：根据自由基和放射化学提出的理论”。该文章发表在1956年的老年杂志上，现将他的观点引述如下。

生长、衰退和老死的现象一直是人们思考的一个重要问题。这一现象的普遍性说明引起它的反应对所有生物基本上是相同的。纵观这一过程，其实质是细胞的退化。以今日自由基和放射化学及辐射化学的观点来看，老化的一个可能因素是自由基（有时是细胞正常代谢产生的）对细胞成分的有害攻击。

辐照生物引起突变、肿瘤和老化，因为这一过程也会自然地发生，因此有必要了解一下这两者之间有无不同，一般认为辐射效应的机制是通过释放羟基和质子化的超氧阴离子自由基。有些证据虽然是间接的，但表明这两种高活性自由基在生命体系中也产生。最近用磁共振技术证明自由基存在于活细胞内，而且自由基浓度随细胞代谢活性增加而增加。这与几年前假设提出的自由基包括在生物氧化-还原反应中是一致的。问题是这些自由基是羟基和质子化的超氧阴离子自由基，还是类似高反应活性的自由基？它们是否是在细胞内？

羟基和质子化超氧阴离子自由基的主要来源，至少在动物细胞中应当是那些直接利用氧分子的呼吸酶，特别是那些包含铁的酶，通过过氧化氢酶对过氧化氢的作用。因为很多年以前就知道，铁盐可以催化空气氧化有机化合物，而且认为羟基自由基包括在这一反应中。铁盐还催化过氧化氢分解成水和氧气，这一反应也包括羟基和质子化的超氧阴离子自由基。研究大鼠肝过氧化氢酶失活的结果表明其中包括羟基自由基。不管有没有氢供体，硫酸氢钠、次氯酸钠、联苯三酚和硫醇都存在，在氮气中，过氧化氢酶保持相对稳定。在空气存在的条件下，过氧化氢酶活性迅速下降，而且在有氢供体存在时活性降低迅速增加。此外，甲醇、乙醇和甲酸钠在空气中都能稳定过氧化氢酶，用羟基自由基理论可以系统解释这些事实。质子化的超氧阴离子自由基影响血红蛋白和肌红蛋白分解。

虽然这些只是间接的证据，但可以假定由辐射和生物细胞中产生的变化具有同样的根源——羟基和质子化超氧阴离子自由基，它们一方面来自水的离解，另一方面大部分来自氧化酶同氧气和过氧化氢的相互作用。

羟基自由基对细胞的作用方式还不清楚，但可以预期主要在它产生的那个非常小的区域内同那些容易被氧化的如DPNH2或还原形式的黄素蛋白反应，还可以预期它将在一定范围内同包括核蛋白及核酸在内的细胞成分反应，以这种方式形成的有机自由基（抽氢反应）可以进一步反应，即加氧导致形成过氧化合物，分解成更小的单体和二聚体等，类似在高分子体系中观察到的自由基。在这种情况下，细胞的再生能力和功效将最后受到损伤。另外，因为基因预期将偶然受到进攻，因此突变和肿瘤将不时产生。

这个理论提出了延长寿命的化学方法。例如，维持增加细胞内易还原化合物的浓度（如对辐射有保护作用的半胱氨酸），预期将延缓衰老过程，因此将推迟与衰老相关疾病的出现。在有和（或）没有氧气及其他易氧化物质存在的情况下，研究羟基和其他自由基对细胞成分如DNA和RNA的作用可能具有广阔的前景和可以得到丰硕的成果。几组AKR和C3H系的小鼠会自发形成淋巴白血病和乳腺癌，用含辐射防护剂的食物喂食它们，并跟踪测定可以观察到这些动物可能出现白血病或肿瘤的平均年龄比对照组高。

从所提供的理论观点考虑，癌细胞的生物化学和癌的系统效应，像半胱氨酸一类氢供体对患癌者的化疗和营养是有益的，对小鼠腹水癌和LCS癌的初步研究是支持这一理论的。

衰老和与衰老相关联的退化性疾病基本上可以归因于自由基对细胞成分和连接组织的有害进攻。自由基大部分是通过细胞内氧化酶和连接组织中的微量金属离子（如铁、钴、锰）催化的包括氧分子的反应产生的。

这就是Harman 1955年提出的衰老自由基理论的主要内容，可以简单归纳为以下几点：

1．衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的。

2．这里所说的自由基，主要就是氧自由基，因此衰老的自由基理论，其实质就是衰老的氧自由基理论。

3．维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老。

30多年来，很多人对此进行了研究，提供了大量实验事实支持这一理论，但也有一些实验结果对这一理论提出了挑战。