抗癌药物和氧自由基

在恶性肿瘤中，大部分细胞处于不断分裂状态，因此抗癌药物的设计就是通过阻断DNA、RNA和蛋白质的合成并使干扰细胞增生。化疗的目的是在尽可能减少损伤正常细胞的同时杀伤癌细胞。第一类化疗试剂是烷基化试剂，它们的代谢物可以结合并化学修饰DNA，干扰DNA的复制与转录。第二类化疗试剂是干扰细胞代谢，如氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物，能抑制胸苷酸合成酶，防止DNA合成。阿糖胞苷含阿拉伯糖而不含核糖，能干扰DNA聚合酶的活性。长春新碱和长春碱能干扰有丝分裂纺锤体的形成。这些药物除对肿瘤细胞有这些毒性外，对正常细胞也有类似毒性，有的本身就是一种突变剂，因此也是潜在的致癌物，使用时要特别小心。这些抗癌药物在与细胞作用过程中都与氧自由基有关。

1．博来霉素　主要用来治疗霍奇金病和睾丸癌，它可以结合到DNA特别是鸟嘌呤残基上，引起单股甚至双股断裂和脱氧核糖分解形成碱性丙烯醛，并进一步断裂释放出MDA。博来霉素对DNA的分解需要过渡金属离子和氧气的存在，它需要和过渡金属离子形成复合物才能引起DNA分解。这一复合物可以通过将Fe2+加入博来霉素获得，也可以通过生物还原剂维生素C、GSH或产生超氧阴离子自由基体系还原成Fe3+-博来霉素，在有过氧化氢存在时这一复合物也能活化分解DNA。博来霉素和Fe2+盐水溶液可以产生羟基和超氧阴离子自由基。博来霉素的主要副作用是引起肺损伤，增加氧气浓度加剧肺损伤，说明有氧自由基的参与。

2．醌类抗癌药　可能是通过氧化还原循环或半醌同巯基反应杀伤恶性细胞的。醌类氧化还原产生超氧阴离子自由基和过氧化氢，接着产生羟基自由基就可以损伤DNA。不仅超氧阴离子自由基，而且半醌也可以还原Fe3+。

萘酚可以选择杀伤肿瘤细胞，它可以进攻细胞的巯基和经过氧化还原生成超氧阴离子自由基和过氧化氢，但其机制需要进一步研究。链黑霉素是第一个被证明在体内产生氧自由基的醌类抗癌药物，若无氧气存在则无杀伤作用，SOD可以减少其杀伤力，但副作用太大，目前临床已不使用。

3．放线菌素D　是一个肽类抗生素，一般认为它的抗癌活性是由于同DNA碱基一起作用，防止RNA合成。当与微粒体共同培养时，若有还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）存在，可以转化成自由基中间物，再把O2还原成超氧阴离子自由基。在低氧条件下，放线菌素D对小鼠乳腺癌毒性降低，说明氧自由基在放线菌素D的代谢和杀伤肿瘤细胞过程中发挥着重要作用。

4．丝裂霉素C　与其他试剂结合使用可以治疗大部分癌症，其作用机制与放线菌素D类似。P450体系能把丝裂霉素C转化成进攻DNA产物，但在低氧条件下毒性更大，说明它被NADPH-细胞色素P450体系还原的产物对靶细胞的毒性远远大于氧自由基。

5．蒽环抗癌药物　蒽环抗生素广泛用于治疗急性白血病、胸腺癌、霍奇金病和肉瘤，最有名的是多柔比星。和所有抗癌药物一样，蒽环抗生素也有副作用，最主要的是对心脏的损伤作用。服用几分钟后就会出现心律失常和心电图改变等症状，严重的可出现急性不可逆充血性心脏衰竭，大大限制了其临床应用。蒽环类药物的作用机制还不十分清楚，可能包括多种过程。它们可以插入DNA碱基，干扰DNA复制和RNA转录。多柔比星可以结合到细胞膜上，改变细胞膜对钙离子的通透性，干扰心肌线粒体电子传递。

6．抗氧化剂对氧自由基的清除作用和对癌的预防及治疗作用　抗氧化剂可以清除氧自由基和脂类自由基，预防脂质过氧化的产生和阻断脂质过氧化链式反应，因此它在癌的预防和治疗中有一定作用。

可以将微量的BHA和BHT掺加到食物中，防止食物氧化和耗败。它们对苯丙芘（BP）启动的致癌及醋酸苯汞（PMA）促癌过程都有明显的抑制作用，实验发现鸟氨酸脱羧酶活性与促癌活性呈正相关。PMA处理小鼠表皮使鸟氨酸活性立即快速增加，BHA可以抑制80%鸟氨酸活性，同时实验表明它们也可以有效清除活性氧自由基。

多酚类化合物对超氧阴离子自由基有很强的清除能力，茶多酚是一个氧自由基清除剂的最好例子。最近研究表明，茶多酚可以有效抑制BP引起的基因突变。